基于CRISPR/Cas9的基因编辑系统的问世，不但给科学家们提供编辑DNA的有力研究工具，还为患者提供了潜在治愈性疗法。它在编辑DNA方面的简便和高效特征让它获得了“基因魔剪”的称号。日前，美国Arc研究所（Arc Institute）和日本东京大学科学家领衔的国际研究团队在著名学术期刊《自然》上连发两篇重磅研究论文，揭示了一类全新重组酶（recombinase），这类重组酶通过名为桥接RNA的可编程模块，可以将任何大型DNA序列插入到细胞DNA中的特定位点。《自然》同时发表评论文章，认为这一突破将开启基因编辑的新篇章。

能够将大型DNA序列精准插入细胞DNA一直是生物学家的梦想。对重组酶和转座酶（transposase）的广泛研究已经让科学家取得了不少进展，使得将大型DNA片段插入细胞DNA成为可能。然而，这些酶对靶点序列的识别通常需要依赖复杂的蛋白质/DNA相互作用。这意味着它们只能够将DNA片段插入细胞DNA中的有限位点，难于通过改造这些酶来变换插入位点。

在《自然》发表的一篇论文中，Arc研究所科学家Patrick Hsu博士带领的团队通过研究细胞中天然存在的移动遗传元件（mobile genetic element），发现了一种名为IS110的移动遗传元件，除了编码重组酶，该移动遗传元件还可以生成一种非编码RNA，被称为桥接RNA（bRNA）。bRNA包含两个部分：一个部分是识别供体DNA分子的供体结合环（donor-binding loop，DBL），另一个部分是识别靶点DNA序列的靶点结合环（TBL）。通过这两个部分，bRNA能够引导重组酶与特定靶点DNA序列相结合，并且将供体DNA序列精准整合到指定靶点。

重要的是，研究人员发现，只要对DBL和TBL的序列进行改造，就可以更改这种重组酶结合的DNA靶点，以及识别不同需要整合的DNA序列。这意味着这一系统的可编程性与传统重组酶相比大幅度提高。在一项大肠杆菌相关研究中，结果显示，这一系统能够以94%的特异性和60%的整合效率，精准高效地将基因整合到大肠杆菌的DNA中。

Arc研究所的科学家还和东京大学的研究人员合作，解析了这种重组酶通过bRNA与DNA序列结合的三维结构，进一步揭示了bRNA的构象和作用机理。研究人员表示，这方面的洞见将有助于帮助他们对bRNA进行改造，设计出能够靶向多种多样DNA序列的重组酶。

值得一提的是，这种重组酶在整合DNA序列的过程中不会释放切断的DNA，这有助于解决切断DNA导致的不良后果，而这正是限制目前CRISPR基因编辑技术的一个重要因素。

目前，这一基因编辑系统仅在大肠杆菌模型中得到验证，下一步研究是验证它们在其他生物系统，特别是哺乳动物细胞中的效果。同时，科学家们也在继续探索自然界中存在的其他移动遗传元件，试图发现更多依靠RNA序列来定向的基因编辑系统，为高效、简便和精准地对细胞DNA进行改造和设计提供更多工具。

（药明康德内容团队供稿）

(责任编辑：周雨同)