今年3—4月，《自然》《科学》等国际知名科研期刊发布多项药品潜力靶点最新研究成果。这些靶点有的是治疗心血管疾病、具有全新机理的靶点，有的挖掘了致癌突变的代谢弱点，有的在肾脏疾病中起调节作用，有的是病毒免疫逃逸的新机制。这些潜力靶点涵盖肿瘤、免疫、中枢神经系统、代谢、罕见病、传染病等多个疾病方向，都具有潜在转化价值。

1.靶点：CYSLTR2/P2RY6

应用：靶向循环长链神经酰胺治疗心血管疾病

期刊/PMID：《自然》/40049228

长链神经酰胺水平升高是独立于胆固醇的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因子。尽管靶向神经酰胺信号通路可能在治疗高胆固醇血症之外提供心血管收益，但循环神经酰胺增加ASCVD风险的机制仍然未知。在这项研究中，研究人员综合了G蛋白信号的量化分析、G蛋白偶联受体表达的生物信息学分析，以及NLRP3炎症小体活化功能性研究，通过系统性筛选发现，CYSLTR2和P2RY6是C16∶0神经酰胺诱导巨噬细胞以及内皮细胞中炎症小体活化的内源性受体。抑制CYSLTR2/ P2RY6可减轻神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。此外，在肾功能受损的患者中，神经酰胺水平升高与冠状动脉疾病严重程度呈正相关。而CYSLTR2/P2RY6缺失能在不影响胆固醇或神经酰胺水平的前提下缓解慢性肾病加重的小鼠动脉粥样硬化。该研究阐明了长链神经酰胺通过结合CYSLTR2和P2RY6受体来启动炎症小体信号通路的结构与分子机制，阻断这些信号，为治疗与动脉粥样硬化相关的疾病提供了全新策略。

2.靶点：MFSD6

应用：针对有潜在大流行风险的病毒的靶点

期刊/PMID：《自然》/40132641

通过推广疫苗接种，全球已接近消灭脊髓灰质炎病毒，因此人们的注意力开始转到其他可导致脊髓灰质炎样麻痹综合征（现称为急性弛缓性脊髓炎，AFM）的肠道病毒。其中，肠道病毒D68型（EV-D68）被认为是近年来AFM发生的主要驱动因素。EVD68病毒在罕见情况下可扩散到中枢神经系统，引发严重的神经病变，而目前对EV-D68与宿主的相互作用知之甚少。在这项研究中，研究人员利用全基因组CRISPR筛选，鉴定出多跨膜转运蛋白MFSD6是EV-D68侵入宿主的关键因子。敲除MFSD6的表达可阻断EV-D68感染呼吸系统和神经系统相关的细胞系及原代细胞。在机制上，MFSD6通过其第三个细胞外环（L3）直接与EV-D68病毒颗粒结合。研究人员还利用冷冻电子显微镜解析了EV-D68与L3复合物的结构，揭示了其相互作用的界面。此外，研究人员设计了一种通过将MFSD6（L3）与Fc融合构建的诱饵受体，可阻断EV-D68感染人源原代肺上皮细胞，并在EVD68致死性小鼠模型中提供近乎完全的保护效果。该研究确定了MFSD6是EV-D68侵入细胞的受体，靶向MFSD6可对抗这种具有大流行潜力的新兴病原体。

3.靶点：GUK1

应用：肺癌的代谢弱点

期刊/PMID：《细胞》/39919745

在这项研究中，研究人员在间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排患者（ALK阳性）来源的细胞系中进行磷酸化蛋白质组学筛选，发现一种鸟苷二磷酸（GDP）合成酶GUK1，这是ALK信号通路在肺癌中的潜在靶点。在机制上，ALK可与GUK1直接结合，并在74号位酪氨酸（Y74）上对其进行磷酸化，从而增强GDP的生物合成。对ALK阳性患者肿瘤样本的空间成像分析显示，GUK1磷酸化水平显著升高，并与GDP水平密切相关。抑制GUK1磷酸化可降低细胞内GDP和GTP，减少丝裂原活化蛋白激酶信号传导以及Ras-GTP水平。此外，在GUK1中引入无法被磷酸化的Y74F突变可降低肿瘤增殖能力。ALK之外的其他肺癌致癌融合蛋白也能调控GUK1磷酸化。上述发现为在致癌基因驱动型肺癌中开发基于代谢依赖性的新型治疗奠定了基础。

4.靶点：TRIM15

应用：骨关节炎的潜在治疗靶点

期刊/PMID：Science Translational Medicine/40138455

骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，表现为关节疼痛、功能障碍和身体机能下降。这种对公共健康带来巨大挑战的疾病目前尚无根治性疗法，其发病机制也未被完全阐明。在这项研究中，科学家发现TRIM15在软骨细胞衰老和OA进程中具有调控作用。在OA患者的衰老软骨细胞以及老年野生型小鼠的软骨细胞中，TRIM15表达升高。试验结果显示，TRIM15促进了人类软骨细胞的衰老。在小鼠软骨细胞中敲除Trim15基因可导致严重的骨骼生长受损，部分原因是胚胎软骨细胞衰老受损。在机制上，TRIM15通过结合Yes相关蛋白（YAP），介导K48-连接的YAP在K254号位点的泛素化，从而破坏YAP与Angiomotin之间的相互作用，促进YAP转至细胞核。在手术诱导或自然衰老诱导的小鼠OA模型中，TRIM15-YAP和TAZ信号的失调加速了OA进程。此外，TRIM15的敲低可减缓OA进展。YAP和TAZ蛋白水平在OA患者的软骨细胞中也有显著升高。临床前研究还显示，通过敲低TRIM15可抑制软骨细胞衰老，从而保护人类OA组织样本免于退变。该研究表明，TRIM15是OA的关键调控因子，靶向TRIM15可作为OA的潜在治疗策略。

5.靶点：ZMYND8

应用：阻断前列腺癌的神经内分泌转分化

期刊/PMID：Nature Cancer/40102673

在男性患者中，前列腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）的转分化过程会导致抗雄激素治疗耐药。在这项研究中，研究人员通过CRISPR-Cas9筛选与单细胞RNA测序追踪肿瘤转变过程，揭示了抗雄激素诱导的锌指MYND结构域蛋白8（ZMYND8）依赖性表观遗传程序在NEPC转分化中发挥核心调控作用。敲除ZMYND8基因可阻止NEPC发生，而ASCL1介导的ZMYND8表达上调则会促进NEPC分化。研究还表明，FOXM1可稳定ZMYND8与染色质区域的结合，这些区域具有H3K4me1-H3K14ac双重修饰特征，并受到FOXM1靶向调控。抗雄激素治疗可释放SWI/SNF染色质重塑复合体，使其从雄激素受体分离，进而与ZMYND8-FOXM1复合物相互作用，上调关键的神经内分泌谱系调控因子。研究人员进一步开发了一种小分子抑制剂iZMYND8-34，该分子能抑制ZMYND8的组蛋白识别功能，可有效阻断NEPC进展。这些发现揭示了雄激素剥夺治疗诱导的ZMYND8依赖性的表观遗传调控，在NEPC细胞谱系决定中的关键作用，靶向ZMYND8也是抑制NEPC进展的潜在前列腺癌治疗策略。

6.靶点：Casz1

应用：听力恢复治疗的新靶点

期刊/PMID：《科学》/ 39883789

耳蜗内毛细胞（IHC）与外毛细胞（OHC）在细胞命运的稳定及生存过程中依赖不同的转录因子，这表明二者涉及不同的调控机制。这项研究发现，转录因子Casz1对于小鼠发育过程中早期IHC命运的巩固以及OHC的生存至关重要。缺失Casz1会导致IHC发生向OHC的转分化，但不影响OHC的生成。然而，在Casz1突变小鼠中，OHC的长期存活能力受到损害。此外，在Casz1缺失的IHC中，转录因子Gata3的表达下调，而过表达Gata3可在一定程度上恢复IHC特性、OHC数量及听力功能。因此，Casz1在IHC早期命运稳定及OHC生存中发挥关键作用，有望成为同时再生IHC和OHC的潜在治疗靶点。

7.靶点：CHAC1

应用：肾脏疾病的关键调控因子

期刊/PMID：Science Translational Medicine/40267214

全基因组关联研究（GWAS）发现了超过1000个与肾功能相关的基因位点。然而，这些遗传变异具体影响哪些基因、细胞类型及其机制，大多仍未被阐明。研究人员通过对人类肾脏基因表达和甲基化信息的分析，发现位于第15号染色体，编码谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰内酰胺转移酶1的CHAC1基因受到GWAS中与肾脏疾病相关的遗传变异影响。CHAC1的RNA和蛋白在小鼠和人类肾脏的亨耳氏套区域中表达，且在携带疾病风险等位基因的肾病患者中CHAC1基因表达水平更高。研究人员利用CRISPR构建了仅保留一个功能性CHAC1等位基因的小鼠模型CHAC1+/－）。这些小鼠在一般状态下肾结构和功能均无异常。然而，在多种肾病模型中，CHAC1+/－小鼠表现出对肾脏损伤的耐受。进一步研究表明，CHAC1在细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的降解过程中发挥关键作用，来自CHAC1+/－小鼠的肾小管细胞谷胱甘肽水平升高、脂质过氧化减少、细胞存活率提高，并对铁死亡产生保护作用，与铁死亡相关的基因表达在CHAC1+/－小鼠中也显著下调。此外，在肾病患者的活检组织中，较高的CHAC1蛋白水平也与铁死亡相关蛋白的表达量呈正相关。这项研究表明CHAC1是肾脏疾病的关键调控因子，它通过调控谷胱甘肽水平和铁死亡路径，参与疾病进程。该发现为肾脏疾病的机制研究及潜在治疗策略提供了新方向。

8.靶点：PRCAT71

应用：治疗前列腺癌的长链非编码RNA靶点

期刊/PMID：Science Advances/40203114

越来越多的证据表明长链非编码RNA（lncRNA）在肿瘤的发生与发展中发挥着关键作用。然而，lncRNA在前列腺癌中的功能及其调控机制仍处于未知状态。这项研究发现一种与前列腺癌相关的lncRNA——PRCAT71，该lncRNA在原发性及转移性前列腺癌组织中的表达显著高于良性前列腺组织。沉默PRCAT71可以抑制前列腺癌细胞的恶性特性以及雄激素受体（AR）信号通路的活性。机制上，PRCAT71充当“分子支架”，招募KHSRP蛋白与AR的mRNA结合，从而稳定AR mRNA，增强AR信号通路活性。该研究揭示了lncRNA PRCAT71与RNA结合蛋白KHSRP协同调控AR mRNA的新机制，并提出PRCAT71-KHSRP-AR轴可作为治疗前列腺癌的潜在靶点。

9.靶点：SAMD9

应用：病毒免疫逃逸机制的靶点

期刊/PMID：Nature Communications/40138455

细胞质中来源于微生物或内源性的双链DNA（dsDNA）或双链RNA（dsRNA）能被细胞先天免疫系统识别并触发免疫反应。然而，目前对于可同时识别细胞质dsDNA和dsRNA的分子报道较少。这项研究发现，人类全长SAMD9蛋白可直接结合人工合成或来自病毒的dsDNA和dsRNA，过表达多种脊椎动物的SAMD9均可诱导产生大量干扰素和促炎性细胞因子。与之相对，内源性SAMD9缺失在多种细胞中显著削弱了针对细胞质dsDNA与dsRNA的干扰素应答，并增强了dsDNA和dsRNA病毒的感染能力。缺失SAMD9同源基因SAMD9L的小鼠在轮状病毒和呼肠孤病毒感染中表现出更高的病毒载量和更严重的临床症状，而轮状病毒编码的非结构蛋白NSP1可靶向SAMD9并诱导其依赖蛋白酶体的降解。这些数据表明，SAMD9是一种新型的广谱细胞质核酸识别受体，在多个物种的先天免疫中发挥关键作用，并可能是病毒免疫逃逸机制的靶点。

10.靶点：GHS-R1a

应用：治疗焦虑障碍的潜在靶点

期刊/PMID：Nature Communications/40274845

焦虑症的神经学基础仍不明确，这严重阻碍了相关疾病的治疗进展。这项研究发现，雄性小鼠的腹内侧下丘脑核（VMH）中的αCaMKⅡ+神经元在生理应激及重复束缚应激条件下均表现出活性增强。这些神经元对焦虑调节具有必要性和充分性。外周代谢激素、胃饥饿素及其受体GHS-R1a在情绪调节中作用复杂，机制尚不清晰。研究人员发现，GHS-R1a在VMH αCaMKⅡ+神经元中的延迟性表达上调与应激诱导的焦虑行为增强同步发生。试验证实，GHS-R1a表达促进焦虑样行为，而敲低GHS-R1a则产生抗焦虑效应。机制上，GHS-R1a可以抑制VMH αCaMKⅡ+神经元兴奋性。GHS-R1a通过调控VMH αCaMKⅡ+神经元活性驱动应激诱导的焦虑反应，是治疗包括创伤后应激障碍在内的焦虑障碍的潜在靶点。 （药明康德内容团队供稿）

(责任编辑：刘思慧)