1.什么是结节性硬化症？

　　结节性硬化症（tuberoussclerosiscomplex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，发病率为1/6000～1/10000，男女之比大约为1.44∶1，多见于儿童，主要表现为智力障碍、癫痫、皮肤改变及不同部位（包括脑部）的肿瘤。致病基因分别为TSC1和TSC2。结节性硬化症临床异质性很大，身体内几乎所有器官都可以受累。通常在皮肤、大脑、肾脏、肺和心脏部位形成良性肿瘤，导致器官功能异常。

　　2.这个病最常或最早会出现哪些异常？这个病最常出现什么症状和体征？

　　几乎所有患者在胎儿/新生儿期出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退。90%的患儿在出生时即可发现皮肤色素脱失斑，白色，与周围皮肤界限清楚，呈椭圆形、树叶状或外形不规则，有时为一些成簇的多发的小纸屑状斑点。面部血管纤维瘤为本病所特有的体征，由血管及结缔组织所组成，颜色呈红褐色或与皮肤色泽一致，隆起于皮肤，呈丘疹状或融合成小斑块状，表面光滑无渗出或分泌物，散布在鼻的两旁及鼻唇沟部位面颊部的皮肤，数目多时可延及下颏部位，有时额部也可见到。面部血管纤维瘤出生时见不到，1～5岁时出现，以后逐渐增多。多发的指（趾）甲纤维瘤对本病有诊断价值。部分患者在躯干两侧或背腰骶皮肤可见到板块状的错构瘤，称为鲨鱼皮样斑，微微隆起于皮肤，边界不规则，表面粗糙，20%～30%青春期以后的患者可见到此病变。有些患者在出生时即可见到前额部皮肤有微微隆起的斑块，对诊断本病有帮助。高达90%的结节性硬化症患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50%患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35%女性患者肺部出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）；神经系统最常见的症状是癫痫、智力低下，有时偶可见到偏瘫或其他局限性神经异常症状。80%～90%病儿有癫痫，婴儿时期常表现为婴儿痉挛症，较大患儿可表现为复杂部分性发作或其他局限性发作，也可为全身强直.阵挛发作或Lennox综合征。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。

　　3.有确诊的方法吗？怎样确诊？

　　根据临床表现有诊断标准，确诊结节性硬化症的金标准是抽血进行基因检测，大部分可检测到TSC1和TSC2基因突变。另外有10%～25%的结节性硬化症患者通过TSC1和TSC2基因检测没有发现突变，因此，基因检测正常不能除外结节性硬化症诊断。建议进一步完善TSC1和TSC2的多重连接探针扩增（MLPA）检测，必要时可选择二代测序如全外显子检测。

　　4.这个病能治疗吗？怎样治疗？

　　结节性硬化症的治疗往往需要多学科的合作，一旦确诊，要进行持续的监测来记录已知问题和病变的进展以及发现新的病灶。儿童期需要干预的主要是神经系统相关症状。良好的预后与早期发现与治疗有关，所有结节性硬化症患者在25岁之前每1～3年要进行一次头颅MRI检查。氨己烯酸对于结节性硬化症合并婴儿痉挛的治疗效果显著，可以作为一线治疗，如果氨己烯酸治疗失败，促肾上腺皮质激素（ACTH）可以作为二线治疗。西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素）特异性抑制mTOR活性，治疗结节性硬化症相关的多系统肿瘤疗效显著。西罗莫司的类似物依维莫斯（everolimus）可有效治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）和肾血管平滑肌脂肪瘤。若结节性硬化症患者的癫痫发作不能得到抗癫痫药物控制，可选择生酮饮食疗法、迷走神经刺激法或癫痫外科手术。对于伴有颅内压升高的症状性室管膜下巨细胞星形细胞瘤，建议手术切除，必要时需要进行脑脊液分流。对于持续增长但是没有症状的室管膜下巨细胞星形细胞瘤，可以手术切除或者给予mTOR抑制剂治疗。

　　5.得病后患者需要注意什么？

　　结节性硬化症的病变包括皮肤、眼、脑、心脏、肺、肾、内分泌和消化道等，有些表现在儿童期就会出现但是到了成年后会消失或者不会出现新的问题，如心脏横纹肌瘤或者室管膜下巨细胞星形细胞瘤。相反，肺部淋巴管肌瘤病只有成人才会出现，约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病。由于血管平滑肌脂肪瘤和肾脏其他病变的累积性，成人出现的肾脏问题相对于儿童来说需要更严密的监测和更积极的干预。结节性硬化症的一些表现可能在患者一生中都会出现，如癫痫和结节性硬化症相关的神经精神障碍（TAND），因此在最初诊断明确后，持续定期的监测对于最佳的护理和预防结节性硬化症相关的并发症是必需的。

　　6.这个病会影响患者的家人吗？

　　结节性硬化症是一种常染色体显性遗传病，很多为显性新发突变，约2/3结节性硬化症患者没有家族史，1/3患者的父母之一也罹患结节性硬化症。如果父母之一诊断为结节性硬化症，子女患病概率是50%。

　　7.这个病对患者今后生活有什么影响？

　　结节性硬化症患者中脑部病变的发病率和由此导致的死亡率是最高的，因此所有结节性硬化症患者都要进行神经系统病变的筛查和长程管理。如果早期获得正确的干预治疗，对患者的生活与寿命影响较小。如果未获及时和恰当的治疗，常导致残疾，部分患者可死于严重肾脏、肺或脑部病变。

　　8.为什么会得这个病？

　　结节性硬化症肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白质复合体抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后，过度活化的mTOR促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致结节性硬化症。多数患者有肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数有TSC1失活突变，通常，TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变重，基因突变的临床外显率几乎达到100%。

　　9.得了这个病应该到医院找哪个科室的医生诊治？

　　对于疑似结节性硬化症患者，建议首先到神经内科就诊。确诊的患者无论何时出现心脏、呼吸、眼、内分泌等方面问题，或需要康复治疗，需要请相关科室大夫会诊，共同解决问题。（熊晖 北京大学第一医院儿科）

　　本文摘自由中国医药科技出版社出版的《121种罕见病知识读本》，主编丁洁、王琳

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