肺癌严重威胁人类健康，其发病率和死亡率是所有癌症中最高的。据美国癌症学会《2018年全球癌症统计数据》报告显示，全球每年肺癌新发病例中有35.8%在我国，高达65.3万例；全球每年大约有140万人死于肺癌，其中我国死于肺癌的患者每年约有60万人。

按组织病理学分型，肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占较大比例（80%-85%）。在靶向药物出现之前，肺癌治疗仅靠手术、放疗和化疗。放疗通过射线照射的方式杀死肿瘤，但放疗仍主要针对局部肿瘤进行控制；化疗对转移性肿瘤有效，但无法区分肿瘤细胞和正常细胞，治疗中不良反应较大。

2005年全球首个肺癌口服靶向药吉非替尼在我国上市，标志着我国肺癌治疗正式进入靶向治疗时代。随后十余年，多款肺癌靶向药物相继上市，在给肺癌患者提供多种药物选择、带来更长生存时间的同时，也减少了由化疗、放疗导致的不良反应，提高了患者的生存质量。

根据2021年最新版NCCN非小细胞肺癌指南，目前可用于非小细胞肺癌治疗的靶点有EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、MET、RET等。

EGFR  

表皮生长因子受体（EGFR）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的酪氨酸激酶型受体。EGFR二聚后可以激活其位于细胞内的激酶通路，诱导细胞增殖。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的热点。我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约50%的患者携带EGFR突变，多项大型III期临床试验均已证实在EGFR基因突变阳性的NSCLC患者的一线治疗中，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）和化疗相比表现出更显著的疗效、更低的毒副作用及更高的生存质量。EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿美替尼等）已成为各大指南推荐的EGFR基因突变阳性患者的治疗方案。服用EGFR抑制剂可能的不良反应有皮疹、腹泻、口腔溃疡、食欲不振等。

ALK  

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是受体酪氨酸激酶家族的成员之一，ALK基因重排产生异常的ALK蛋白，导致细胞生长和扩散。ALK突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，通常出现在较为年轻且非吸烟者（或轻度吸烟者）的肺腺癌患者中。虽然发生率不及EGFR突变，但其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢，被称为“钻石突变”。可用药物有克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼等。服用ALK抑制剂可能的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、视力变化等。

ROS1  

C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，ROS1在肺癌中的突变形式，是以基因重排为主，大约1%-2%的NSCLC存在ROS1基因重排。多发于年轻不吸烟肺癌患者。ROS1基因重排与ALK基因重排相似，而且部分药物既可以对存在ALK基因改变的细胞发挥作用，也可以对存在ROS1基因改变的细胞发挥作用。可用药物有克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼等。服用ROS1抑制剂可能的不良反应有头晕、腹泻、便秘、疲劳、视力改变等。

BRAF V600E

BRAF基因位于人类第7号染色体上，是人类最重要的原癌基因之一，编码RAF家族苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。研究发现，大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。BRAF突变在NSCLC发生率大约在2%-3%。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获美国FDA批准用于治疗BRAF V600E突变。BRAF抑制剂常见的不良反应有皮肤增厚、皮疹、瘙痒、对阳光敏感、头痛、发热、关节疼痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻等。

靶向治疗药物具有疗效显著、安全性好、使用方便等特点，已为NSCLC患者带来巨大获益，同时靶向药物治疗后的耐药问题也给临床治疗带来了新的挑战。随着对基因检测技术、基础医学和肿瘤免疫机制的研究不断深入，新的靶点不断被发现，新的靶向药物在不断地研发，靶向药物与化疗药物及放疗的联合应用等都成为NSCLC研究的热点。期待肺癌靶向治疗领域更汹涌的创新潮汐，为NSCLC患者带来更多希望的浪花。（长沙市第四医院药学部 刘佳琪）

(责任编辑：刘思慧)