发展历史

皮肤是人体最大的器官，成年人的皮肤面积在1.5m²~2.0m²。药物通过皮肤局部治疗的历史，可追溯到人类最古老的医学记录。例如，在古埃及和古巴比伦医学中（公元前3000年左右）使用由植物、动物或矿物提取物组成的药膏、药水甚至贴片就很普遍[1]。

自人类起源以来，古埃及人用美容油（如蓖麻、橄榄和芝麻油）、脂肪、烟熏味（如苦杏仁、薄荷和迷迭香烟熏）和其他成分制成化妆品和皮肤产品，如乳霜、润发油、胭脂、粉末，以提供抗感染的防御作用[2]。古代欧洲人应用乳香来消除头部疼痛，以及将产品涂在腹部，以消除由寄生虫引起的疼痛。中国古代（约公元前2000年）的药用膏药亦是透皮贴剂的早期产品。这些早期的制剂通常包含多种天然草药成分，这些成分分散在天然胶基橡胶基质中，该胶基基质被施加到由织物或纸制成的载体材料上。

但在20世纪下半叶，透皮吸收给药系统才成为一种普遍的做法，当时开发的给药技术通过皮肤的精确且可重复的给药以实现全身作用。

透皮贴剂最新应用

透皮吸收可使药物避免胃肠道或肝脏中的首关化学或酶促降解，比如硝酸甘油软膏治疗心绞痛，比舌下和口服药物有更持久的血药浓度。1973年，Alza Corporation申请了一项基于其局部速率控制膜含药贴片概念的美国专利，可控制全身给药血管扩张剂（如硝酸甘油），实例是储器内的药物可以与运输剂混合以辅助药物的输送。20世纪80年代初，Key Pharmaceuticals和Searle Laboratories公开了两种不同的硝酸甘油透皮系统设计：一种包含硝酸甘油的水溶性聚合物扩散基质和一种微密封垫，其在疏水性溶剂中具有一种包含硝酸甘油的聚合物基质，以增强硝酸甘油的运输和扩散。与这些专利相关的是，三种结构和剂量不同的硝酸甘油透皮贴剂于1981年进入美国市场，用于预防和治疗心绞痛[4]。由于临床研究证明硝酸甘油会在持续递送时失活，因此必须每天使用一次，两次使用之间间隔12小时。后来的一项专利声称，将乙醇作为渗透促进剂添加到透皮硝酸甘油系统中，可使硝酸甘油的皮肤通量达到至少40μg·cm−2·h−1 。在美国，Key Pharmaceuticals最终开发了一种仅在黏合剂中包含该药物的贴剂，这是第一个成功的此类商业贴剂，该贴剂占据了硝酸甘油市场的最大份额。

除了针对药物研发的透皮吸收贴剂以外，对于维生素以及微量元素等经皮吸收方面的基础研究也开展了不少。例如，透皮递送治疗量的维生素D₃，用以克服其可变的口服生物利用度，特别是对于脂肪吸收不良的人。这种递送途径的主要挑战是克服皮肤的屏障特性，特别是对于亲脂性很高的化合物，例如维生素D₃。该研究体外评估了不同渗透促进剂的作用，如油酸、十二烷基胺、乙醇、丙二醇中的油酸、肉豆蔻酸异丙酯、辛基十二烷醇和丙二醇中的油醇在递送维生素D₃方面的效果。此外，对维生素B₁₂的经皮吸收也有相应的研究。维生素B₁₂缺乏症如果不及时治疗可能会导致恶性贫血和神经损伤，目前可以通过口服或肌肉内途径用氰钴胺素来治疗维生素B₁₂缺乏症。然而，这些途径的吸收以及耐受性问题促使科研人员研究皮肤作为替代给药部位。由于皮肤最外层的屏障角质层（SC），通过皮肤的递送仅限于小的和中等亲脂性的分子。有体外研究了不同的增强技术、化学增强剂（乙醇、油酸、丙二醇）、离子电渗疗法（阳极离子电渗疗法）和微针（可溶性麦芽糖微针）的效果，可以克服这一障碍并改善氰钴胺素的递送[5]。不同化学增强剂配方的研究表明，乙醇和油酸可减少滞后时间，而丙二醇基配方则可增加滞后时间。含有乙醇（50％）、油酸（10％）和丙二醇（40％）的制剂显示出最大的递送改善[6]。与被动对照组相比，离子电渗疗法和微针治疗也可提高渗透水平。对于这些增强方法，可以进一步探索以开发替代治疗方案。2018年，英国LIS MEDICAL开发了一种新型双极性吸收分子应用于维生素贴剂并且在欧美进行销售。

近年来国外开展了许多维生素经皮吸收的临床研究。Dalal等人的一项研究结果表明，维生素D的经皮途径是安全的并且可以提高维生素D的含量，该途径是补充维生素D的另一种途径[7]。

此外，美国正在进行的一项临床研究对象为将经历套管胃切除术或胃旁路手术的患者。纳入的患者可以选择使用含有多种维生素的贴片，用于术后补充维生素和矿物质的补充剂；另一部分患者将在手术后使用口服维生素。该研究的主要疗效终点为血清B₁₂、叶酸浓度以及血清钙、锌、铜、铁以及便秘综合征和腹泻综合征的情况[8]。此研究正在进行中，相信未来将有更多的临床数据披露。

透皮吸收技术对全身治疗的潜在功效和适用性主要由血药水平-时间曲线决定，可与肠胃外给药进行比较或预测。血液中的药物浓度取决于局部释放到体内的药物量。经皮吸收药物在通过真皮或者皮下的微循环进入人体血液系统产生临床效果。未来经皮肤或者黏膜给药技术将应用于更多适合通过皮肤吸收的药物或者营养成分，其用药方便、吸收效果好、不刺激胃肠道、不受首关效应影响等特点，将运用在更广阔的治疗领域中。（程少为 清华大学附属垂杨柳医院 ）

参考文献：

[1]. Geller MJ (2010). Ancient Babylonian Medicine, 1st edn. Wiley-Blackwell: Malden, MA.

[2]. Coleman JW (2001). Nitric oxide in immunity and inflammation.Int Immunopharmacol 1: 1397–1406.

[3]. Dasta JF, Geraets DR (1982). Topical nitroglycerin: a new twist to an old standby. Am Pharm NS22: 29–35

[4]. Sablotsky S, Questel JM, Thompson JA (1993). Adhesive transdermal dosage. US Patent 5,186,938, Key Pharmaceuticals, Inc.

[5]. Cho-A Lee（2017）Enhancement of skin permeation of vitamin C using vibrating microneedles. Transl Clin Pharmacol 2017;25(1):15-20

[6]. Ahmed Alsaqr (2015) Investigating Transdermal Delivery of Vitamin D3. AAPS PharmSciTech. Vol. 16, No. 4, August 2015.

[7]. Dalal A.Bubshait. Topical vitamin D3: A randomized controlled trial (RCT) Clinical Nutrition ESPEN 27 (2018) 16-19

[8]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03360435

(责任编辑：刘思慧)