作为实行特殊管理的药品，放射性药品（以下简称“放药”）在核医学诊断和治疗方面的应用日益广泛，在维护公众健康方面正发挥着越来越大的作用。以放药为基础的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)或正电子发射计算机断层成像术（PET），可在分子水平揭示活体内的组织结构和病理变化，以达到精准地对肿瘤良恶性、组织变性疾病（帕金森症、老年痴呆症、糖尿病等）等进行鉴别或诊断。该技术以极高的准确性，在我国精准诊断/精准医疗体系中以及卫生管理部门推行的癌症“早诊早治”等决策过程中发挥着至关重要的作用。

　　新《药品注册管理办法》为放药发展带来新机遇

　　中国放药行业由于各种原因长期处于低迷状态，近十年少有创新产品上市，已无法满足目前临床“精准诊断”的巨大需求，需要放药企业研发、生产、引入更多高品质的创新药品造福患者。随着新的《药品管理法》[1]和《药品注册管理办法》[2]（以下简称《办法》）的颁布实施，中国制药行业迎来新一轮创新发展机遇，放药注册同其它类型药品一样，也将面临新的形势和全新机遇，如临床试验默示许可制大大缩短了临床试验申请的时间；原来的审评、核查和检验流程由“串联”改成“并联”，大大提高了药品注册效率和注册时限的预期性等。对于放药而言，最大机遇则来自“国家对药品实行药品上市许可持有人制度”（简称MAH）和新注册分类。

　　1.随着MAH的全面实施，放药企业将逐渐焕发生机与活力

　　放药因其固有的物理半衰期限制（半衰期短，通常有效期以小时或天计），需在全国多场地生产并就近供应不同医疗机构。同一个产品通常需在全国多地建厂，因此放药生产企业需有较大的固定资产和基础设施投入。另外，同产品多场地重复注册申报，也给国家药品审评机构带来较大的重复审评工作压力。过去的法规规定放药批准文号只颁发给具有放射性《药品生产许可证》的生产企业，意味着只有在中国具有放药生产资质的企业才能成为放药持证商。而我国对新建放药生产企业有着极其严格的要求和冗长的审批流程，境外生产放药的研发、创新、引入和发展也因此遇到极大挑战。

　　MAH制度将药品上市许可与生产许可“解绑”，优化了社会资源配置，尤其方便了偏远地区患者用药，将极大地促进国内放药的研发和创新。与此同时，一批国外创新放射性诊断和治疗药品快速引入中国，也将促进国内外生产企业的合作，推动中国放药的研发和国际前沿技术的发展。基于放药的特殊性，MAH制度尤其适合放药行业，能简化流程，提高企业和药品监管机构的工作效率。

　　欧洲和美国均已对放药执行MAH制度多年。MAH可自己生产放药，也可委托其它多个放药生产企业进行生产，且一个药品注册申请可涵盖多个生产企业的数据，MAH对所有生产企业生产的产品质量、上市后药物警戒和安全性等负责，并进行全生命周期管理。MAH制度很大程度上解决了固定资产重复建设和购买，药品重复申报和审评审批的问题。新《办法》执行的MAH制度与国外放药管理接轨，有利于创新放药的同步开发，促进国际合作，为中国放射性药品研发带来了前所未有的机遇。

　　2.新注册分类赋予境外上市境内生产的放射性药品新的“身份”：

　　在新发布的《化学药品注册分类及申报资料要求》[3]中，“化学药品5类为境外上市的药品申请在境内上市，包括境内外生产的药品”条款允许境外上市的放药在境内生产时也可按5类申报，这意味着对于已在境外上市的药品（为境外MAH），无论该药品在境外生产还是境内生产，其注册分类均为5类：即药品的分类是以持有人为主体管理，而非按属地管理，这比旧办法更具科学性和合理性。该变化将利好所有境外上市、但因有效期短只能境内生产的放药，此类放药具有了与境外生产药品同等的“身份”，并按同等的法规技术要求指导生产。

　　因此，新《办法》下的临床试验申请默示许可制、MAH制度和新化学分类等将极大地促进中国放射性药品的进一步发展和创新。

　　放药注册需关注的一些特殊问题及建议

　　原《药品注册管理办法》附件二有专门针对放药的相关要求，但新《办法》暂未发布放药相关附录。在无专门针对放药要求的相关内容和附件的情况下，目前按照新《办法》只能将放药按照普通化学药品的相关要求进行研发、注册、上市后管理等全生命周期管理，这将导致放药在注册过程中遇到很多“不适用”情形和挑战。2020年6月18日，CDE出台了第一个针对放药临床评价的指南《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》征求意见稿[4]，整个放药行业充满期待，期望对1989年发布并于2017年修正的《放射性药品管理办法》进行进一步的全面修订，同时也希望就诊断类放药从以下几个方面针对放药技术尽快出台配套的规范和指南：

　　1.原料药定义和管理问题

　　根据中国药典四部通则，化学原料药是指“化学合成、或来源于天然物质或采用生物技术获得的有效成分”[5]，另ICHQ7A中原料药的定义为“旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构”。

　　依据以上对化学原料药的定义，放药的原料药应为放射性核素与其他物质经过化学或物理加工结合后得到的有效成分。例如被广泛用于肿瘤精准诊断的放射性诊断药品氟[18F]脱氧葡糖注射液的原料药应为放射性核素18F标记的化合物氟[18F]脱氧葡糖（18F-FDG），而氟[18F]脱氧葡糖注射液的生产过程为放射性核素18F与起始物料三氟甘露糖在适当溶剂体系中加入催化剂等试剂发生化学反应的全自动生产过程，该生产过程是连续自动完成原料药18F-FDG的合成及制剂的生产，基于放药自身具有放射性，会对操作人员造成辐射，其所使用原料药（即活性物质）是在制剂生产过程中产生，有效期很短，通常仅为数小时至数十小时，无法进行分离提纯和单独质量控制，也无法单独销售，同时产生的原料药18F-FDG的化学量极小，在微克级别，且由于其放射性固有半衰期的缘故持续不断快速减少，原料药难以单独从制剂生产过程中分离出来并进行单独质量控制，也无法单独销售。

　　基于上述原因，笔者发现在放药制剂注册申请时，关于原料药的资料要求存在诸多“不适用”情形，如CDE最近发布的《药品注册管理办法》配套文件《化学药品生产工艺、质量标准及说明书的通用格式和撰写指南（征求意见稿）》[6],化药制剂生产工艺信息表“中多项内容（如质量标准、批量和包材）不适用，而放药原料药的”前端“关键起始物料如上述提到的”三氟甘露糖“等起始物料，具有放药原料药的基础结构，其稳定可控，在放药原料药及制剂的生产过程中还可通过放射性这一特殊物理特性来追踪监控生产过程，因此建议通过原料药的”前端关键起始物料“或合成该原料药的”中间体“或”物料“以及制剂生产工艺过程的控制，来实现放药”原料药“的质量控制，达到准确但间接控制”原料药“质量的目的。

　　注册申报资料中（如申请表、化药制剂生产工艺信息表等）关于放药原料药的相关信息，笔者建议允许用可单独质控的”关键起始物料“信息及生产过程放射性监控来替代，同时建议无需对放药原料药进行单独登记，相关资料由申请人在制剂资料中一并提交，不对原料药单独收费，不单独核准原料药质量标准和生产工艺。因此，笔者期待未来有根据放药的特殊性单独制定的放药药学研究技术指南（包括原料药的界定等）出台来解决上市”原料药“的问题。

　　2.参比制剂和一致性评价问题

　　按照新的化学药品分类，3类和4类都需要和参比制剂做质量和疗效的一致性评价工作：而由于放药有效期短（通常为几小时到几天），考虑到参比制剂的可及性问题，通常无法进行头对头对比，因此对放药而言，一致性评价相关的对比研究通常无法开展。

　　2020年5月14日，国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）[7]，规定”部分放射性药物（如锝〔99mTc〕）等品种无需开展一致性评价，需进行质量提升研究，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求“，首次基于放药的特点豁免一致性评价并同时提出研究要求，为企业研发锝[99mTc]标记的放药明确了方向。但是以氟[18F]（物理半衰期约110分钟）和碘[123I]（物理半衰期13.2个小时）为代表的其它短半衰期核素标记的放药也具有同样的特殊性，笔者建议进一步完善相关规定，对于其他短半衰期、短有效期的放药也无需开展一致性评价。

　　3.放药多产地生产问题

　　放药由于短半衰期原因，通常临床试验需在不同地区的多个机构开展以满足临床试验样本量的要求，且考虑到后期上市后药品的多地区供应问题，因此需同时委托多家国内放药生产企业生产，而目前在报盘程序中无法填写多家生产厂，建议进一步优化报盘程序，同时建议出台放药临床期间药学变更技术指导原则。

　　随着新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》的实施，放药的研发和生产都迎来了前所未有的机遇。在进一步推进药品审评审批制度改革的背景下，相信对于放药行业普遍关注的一些共性问题，将随着相关配套法规的不断出台而得到解决，从而促进放药行业创新发展。(通用电气药业（上海）有限公司 梁银杏 李蓓)

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    参考文献

　　[1]全国人民代表大会.《中华人民共和国药品管理法》（2019年8月26日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议第二次修订）

　　[2]国家市场监督管理总局.《药品注册管理办法》（2020年国家市场监督管理总局令第27号）

　　[3]国家药品监督管理局.《化学药品注册分类及申报资料要求通告》（2020年第44号通告）

　　[4]国家药品监督管理局药品审评中心.《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）》（2020年6月）

　　[5]中华人民共和国药典（2020年版四部通则）

　　[6]国家药品监督管理局药品审评中心.《药品生产工艺、质量标准及说明书的通用格式和撰写指南（征求意见稿）》（2020年7月）

　　[7]国家药品监督管理局药品审评中心.关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）

　　[8]国家药品监督管理局药品审评中心.《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》（2020年7月）

(责任编辑：王泽议)