1. 什么是成骨不全症？

　　成骨不全症（osteogenesis imperfect，OI）又称脆骨病，是一类主要侵犯骨骼系统的遗传性结缔组织疾病，以骨质疏松，骨骼的脆性增加，易于骨折，反复骨折后导致肢体畸形，蓝巩膜，听力下降等为特点。

　　2. 这个病最常或最早会出现哪些异常？这个病最常出现什么症状和体征？

　　成骨不全症最突出表现就是容易骨折和反复骨折，所以才有了“脆骨病”的俗称。不同类型成骨不全症的表现其严重程度不等，可以从轻微的难以发现，到反复骨折导致严重骨骼畸形，甚至严重到围产期死亡。

　　成骨不全症患者还会有身材矮小、巩膜蓝染、牙本质发育不良、鸡胸、关节或韧带松弛、肌肉容量减小、听力下降或缺失，以及脊柱侧弯或脊柱后突畸形等。

　　3. 有确诊的方法吗？怎样确诊？

　　有成骨不全症的阳性家族遗传病史，伴有脆性骨折、蓝巩膜的典型表现的患者比较容易确诊。但是，轻症患者的骨骼表现和外观表现都不明显，难以确立诊断。

　　随着产前诊断水平的不断提高，以及基因筛查技术的进步，使得成骨不全症的产前早期诊断成为可能。产前超声检查，尤其是22～26 周胎儿的四维彩超可以较为准确地观察到胎儿骨骼异常。对于有家族史，或者产前超声检查异常的高风险人群，可以通过PCR 扩增、DNA 测序、高通量基因测序等手段检测致病基因，提高阳性诊断。因此，成骨不全症患者需要完成自身基因的诊断，再进行产前基因诊断，可以有效地避免患病新生儿的发生。

　　4. 这个病能治疗吗？怎样治疗？

　　成骨不全症的治疗需多学科综合治疗，主要包括药物治疗、手术矫形、康复治疗、干细胞应用、基因疗法等，但是治疗具有治愈难、疗程长、患者痛苦等不足。

　　药物治疗包括双膦酸盐、生长激素等。药物治疗以前者为主，主要是定期输入双磷酸盐，辅助口服钙片和维生素D。具体用药方案由主诊医师制定。双磷酸盐具有提高骨密度，延迟首次骨折时间，降低骨折频率，增强运动能力等效果。但是，双磷酸盐类药物也有副作用，主要是发热、胃肠道反应等。生长激素能够促进长骨的生长，提高成骨不全症患者的生长速率，但是，生长激素能够增加骨转化率，而成骨不全症本身存在较高的骨转化率，这是生长激素治疗成骨不全症的不利因素。

　　大部分重度和部分轻度成骨不全症患儿需要实施手术矫形。针对成骨不全症的矫形手术分为下肢、上肢和脊柱三个部位。下肢主要为髓内金属置入以支撑长骨，预防和矫正下肢畸形，改善行走功能。上肢行髓内金属置入的指征主要有两个：一是骨骼畸形导致上肢功能障碍，二是反复骨折。上下肢的金属置入器械分为可延长髓内针和不可延长髓内针。可延长髓内针可以随着骨骼生长而自动延长，是具有生长发育潜能患儿的首选。但是两种髓内针都需要在一定时间段予以更换，以适应患儿的骨骼生长发育情况。不过，可延长髓内针更换频率要低于不可延长髓内针。成骨不全症合并脊柱畸形的手术指征为轻型病例进行性脊柱侧弯大于45°者，重型病例侧弯角度大于30°～35°。由于重型成骨不全症患儿脊柱的生长潜力很小，所以实施脊柱融合手术的年龄可以提早至7～8 岁。

　　针对听力缺失的治疗，疾病开始仅需应用助听器即可达到治疗效果，随着听力缺失进一步加重，患者需行镫骨切除术，其治疗效果较好。

　　随着磷酸盐类药物治疗和矫形手术技术的进步，使得成骨不全症的康复效果也有了较大的进步，降低了康复治疗时对骨折的顾虑。

　　干细胞移植和基因修饰的疗法尚在试验研究中，是值得期待的两种治疗方法。

　　5. 得病后患者需要注意什么？

　　成骨不全症的最大问题是容易骨折和反复骨折，这两个问题的病理基础就是患者的骨质疏松和骨骼脆性增加。所以，成骨不全症诊断确立后，患者的生活、学习和日常起居等均需要围绕这两个问题采取措施和建立适合自己的生活方式和规律。

　　在明确诊断之后，根据医生的建议采取药物治疗，按时服药和用药。磷酸盐类药物可以减轻骨质疏松，提高骨骼的坚强度。其次，未上学的患者在家里注意避免跌倒或摔倒等意外发生，上幼儿园和上学的患者要告知老师孩子的相关病情，请老师协助提醒同学们避免对患者产生推搡、打闹等剧烈活动，避免外伤，减少骨折的发生。发生骨折的患者要及时到医院处理，成骨不全症患者的骨折愈合不存在困难，可以和正常孩子一样按时愈合。反复骨折的患者要注意避免肢体畸形的发生，一旦发生畸形愈合，需要及时做矫形手术，特别是下肢畸形的矫正，以保持和建立下肢的负重和行走功能。

　　6.这个病会影响患者的家人吗？

　　典型的成骨不全症主要以常染色体显性遗传方式为主，85%～90%为Ⅰ型胶原蛋白结构基因COL1A1 或COL1A2 突变所致；非典型的常染色体隐性遗传的致病基因种类较多，但患者较少。

　　所谓的常染色体显性遗传是指遗传基因位于常染色体，基因性质为显性。显性基因只要有一个就能出现临床表现，因此杂合子也出现症状。其遗传的家系特点为：连续几代发病，即每一代都有患者；患者父母中必有一个是患者，如果父母都不是患者，那么新生患儿是自身基因突变所致；在患者下一代中的再现率为50%。常染色体显性遗传与性别无关，男女患

　　病率相同，在成骨不全症患者家系中不患病的个体下一代也不患病；如果父母都正常，而有一个成骨不全症患儿，则下一个孩子患病的可能性不大。

　　有的患者具有外显基因但不外显，外表如正常，有的表现度极低，以致易被忽略，因而成骨不全症可以出现隔代遗传现象。

　　7. 这个病对患者今后生活有什么影响？

　　成骨不全症患者生活质量的好坏和其分型有一定的关系。其分型从最初的Ⅰ . Ⅳ型，之后从Ⅳ型当中分离出了Ⅴ . Ⅶ型，目前已经增加到ⅩⅤ型，随着基因诊断技术的进步，分型还会有变化。

　　Ⅰ型患者最为轻微，通常没有肢体变形，对生活质量没有明显的影响。Ⅱ型最为严重，常在围产期死亡。Ⅲ型存在较为严重的肢体畸形，常常需要通过手术治疗，来提高行走功能和生活质量。Ⅳ型的严重程度介入Ⅰ型和Ⅲ型之间，病情严重程度属于中等，对生活质量的影响视个体病情有所差异。

　　8. 为什么会得这个病？

　　成骨不全症的常染色体显性遗传和隐性遗传的患者其临床表型存在部分重叠，即均具有骨密度降低和骨脆性增加的特点，预示着可能存在共同的致病机制。

　　常染色体显性遗传的成骨不全症患者中，COL1A1 或COL1A2 突变导致Ⅰ型胶原蛋白合成数量减少或是构象变化。常染色体隐性遗传的成骨不全症致病基因与Ⅰ型胶原蛋白代谢或是骨代谢途径异常密切相关。

　　9. 得了这个病应该到医院找哪个科室的医生诊治？

　　成骨不全症属于小儿骨科医生诊治范畴。最好找儿童医院或者综合医院的小儿骨科医生诊治。

　　如果咨询关于成骨不全症患者结婚生子；或者第一胎是脆骨病患者，想生第二胎，家长也可以找遗传代谢病专家或优生优育专家。（孙琳 李嘉鑫 首都医科大学附属北京儿童医院骨科）

　　本文摘自由中国医药科技出版社出版的《121种罕见病知识读本》，主编丁洁、王琳

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