新增药用辅料标准主要特点

淀粉类药用辅料

淀粉不仅是人类重要的食物来源，作为药用辅料的历史距今也有100多年，是传统的大宗药用辅料。淀粉类药用辅料包括原淀粉和改性淀粉，在片剂、胶囊剂、颗粒剂等传统剂型中作为常用的赋形剂、填充剂、黏合剂和崩解剂等。原淀粉在制剂中的应用很大程度受淀粉原有性质的影响，为改善其应用性能或拓展在制剂中的新应用，在原淀粉固有特性的基础上，通过物理、化学、酶或发酵中的一种或多种方法加工处理而制得一系列改性淀粉，使其更适用于制剂的应用功能需求。淀粉类辅料具有良好的生物相容性和可降解性，随着淀粉加工技术的不断发展和制剂应用需求的提高，改性淀粉被广泛用于新型的药物递送系统中，在热特性和pH依赖性药物递送模型、纳米颗粒、凝胶等方面均表现出良好的预期，使得淀粉类药用辅料具有巨大的发展潜力。

羟丙基淀粉 羟丙基淀粉是淀粉部分或全部游离羟基被羟丙基基团醚化的产物，有良好的稳定性和成膜性，主要用于黏合剂和填充剂，因淀粉来源不同，质量要求也不同。美国药典（USP）和欧洲药典（EP）均有收载，但收载方式不同。USP将不同淀粉来源制备的产品按不同的品种分别收载；EP将不同淀粉来源的产品以同一个品种进行收载，但在检测项目下对不同淀粉来源的产品进行区别要求。《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）采用了EP的方式。本次着重对工艺过程中可能产生的基因毒性杂质1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇的检测方法进行了研究，首次建立了灵敏度和专属性良好的气质联用方法以减少样品的干扰。

预胶化磷酸羟丙基二淀粉酯 预胶化磷酸羟丙基二淀粉酯系淀粉在碱性条件下，通过醚化反应和交联反应后，经洗涤、过滤、干燥、糊化、粉碎等处理制得。通过羟丙基和交联改性的磷酸羟丙基二淀粉酯，抗剪切、耐酸性方面得到显著改善，提高了透明度和冻融稳定性。该品种可作为增稠剂、黏合剂等，各国药典虽均未收载，但在药品中有多年的应用历史。本次标准研究中参考了《中国药典》中淀粉类品种、USP“改性淀粉”和“预胶化改性淀粉”、GB29931—2013食品添加剂羟丙基二淀粉磷酸酯等标准，结合生产工艺和应用情况，对其无机杂质、有机杂质等进行了深入研究。根据该品种的属性，重点对基因毒性杂质1-氯-2-丙醇和2-氯-1-丙醇的检测方法进行了优化，提高了专属性和检测灵敏度。

磺丁基倍他环糊精钠 磺丁基倍他环糊精钠主要作为增溶剂和稳定剂使用，目前已在多种上市的抗癫痫药、抗真菌药、抗病毒药等中使用，如被批准用于治疗重症新冠肺炎的瑞德西韦；USP和EP均有收载，但在关键质量控制指标的检测方法上存在较大差异，如平均取代度、4-羟基丁烷-1-磺酸钠、双（4-磺丁基）醚二钠等。本次标准研究中，重点对比了相关方法的灵敏度、准确度和适用性，兼顾实际使用需要，科学制定标准。

L-乳酸 乳酸通常以淀粉质原料（如玉米、大米、薯干等）为基础，经处理转化为糖类后发酵制得，为2-羟基丙酸及其缩合物的混合物，有旋光性，D-乳酸人体代谢困难，医药领域使用的原辅料均为L-乳酸。本品作为药用辅料时，常用作pH调节剂、助溶剂等，可用于注射剂、口服制剂和外用制剂。EP收载了乳酸（外消旋）和（S）-乳酸的标准；日本药典（JP）分别收载了乳酸和L-乳酸的标准；USP收载的乳酸标准在定义中明确乳酸有外消旋和左旋两种，通过糖发酵得到的乳酸为左旋，合成得到的乳酸为外消旋；《中国药典》2020年版二部收载的乳酸原料药标准尚无此方面的规定或分类。本次药用辅料标准研究中，根据实际使用的产品特点，对本品旋光性和制法进行了描述，增加了比旋度测定以控制本品为左旋，增加红外鉴别以提高鉴别专属性，并结合本品生产工艺增加了乳酸单体、有关物质和乙醚不溶物检查等。

胶类药用辅料

卡拉胶 卡拉胶是一种天然的硫酸酯化多糖高分子聚合物，从角叉菜、鹿角菜、麒麟菜等红藻中提取而得，它是红藻植物组织纤维素纤维之间的间隙基质。卡拉胶具有良好的凝胶性、增稠性、乳化性和成膜性等特性，作为药用辅料应用于各种非注射给药剂型，包括混悬剂、局部用凝胶、滴眼剂、栓剂、片剂、胶囊剂和微球载体材料等。不同的原料来源可提取出不同型号的卡拉胶产品，常用的卡拉胶型号有κ、ι和λ型，三种型号的卡拉胶因硫酸酯取代的位置和数量不同，使其形成胶体的性质不尽相同。本次标准起草中，重点关注卡拉胶的分型及功能性项目的建立，通过红外鉴别和化学鉴别相结合，可有效鉴别卡拉胶的型号；研究制定了黏度、凝胶强度和硫酸酯等功能性指标的评价方法，并列入了标示项下。

明胶 明胶是动物结缔组织中的胶原蛋白经过适度水解和热变性得到的蛋白质。它具有优异的理化特性和生物相容性，因此在药用辅料领域有着广泛的应用。USP、EP、JP收载了明胶标准，《中国药典》二部收载了用于止血海绵的明胶标准，《中国药典》2020年版四部仅收载了胶囊用明胶的标准。本次明胶药用辅料标准研究中，解决了现有鉴别方法专属性不强的问题，新建立的方法能够针对胶原的特征氨基酸——羟脯氨酸进行检测，从而有效区分明胶与其他蛋白质；标准涵盖了非凝冻型明胶，拓宽了药典标准的适用范围；结合本品的生产工艺，建立了铁和锌的检测方法及限度标准。

聚合类药用辅料

聚维酮系列 聚维酮是由N-乙烯基吡咯烷酮聚合反应得到的合成聚合物，属于非离子型水溶性高分子化合物，具有优良的生理惰性和生物相容性，应用广泛，和纤维素类衍生物、丙烯酸类化合物并称为三大主要合成药用辅料，常用作黏合剂、助溶剂、固体分散体载体和缓控释制剂的致孔剂等。《中国药典》2020年版四部仅收载了聚维酮K30，USP、EP和JP均以聚维酮1个品种进行收载，其中只有EP对聚维酮K值进行了细分，分为K12、K17、K25、K30和K90。本次《中国药典》新增了K25和K90两个规格。因为反应机理不同，聚维酮K25、K30和K90的2-吡咯烷酮实测值不同，本次首次根据不同规格聚维酮的生产特点制定了2-吡咯烷酮不同的限度值。本次研究中注重标准的国际协调，按ICH Q3D的理念对元素杂质进行了评估。同时，针对国外药典聚维酮K90甲酸检测方法容易出现分离不佳的情况，对该方法进行了优化，提高了方法的可操作性。

丙烯酸酯类共聚物 丙烯酸酯类共聚物是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类，按不同的比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点。聚合反应包括本体聚合、溶液聚合、反相乳液聚合和反相悬浮聚合，选择不同的单体可聚合成性能各异的聚合物，常作为薄膜包衣、药物控释材料使用。该系列品种均被USP和EP收载，但收载形式存在细微差异：如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，USP以1个品种进行收载，EP则根据单体含量的不同分为两个品种。另外，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2），以及甲基丙烯酸胺烷酯共聚物分别与《中国药典》现行版收载的聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ非常相似，但在聚合工艺方面存在不同，前者为乳液聚合工艺，后者为溶媒聚合工艺。聚合工艺的不同，产品的黏度、分子量分布等存在一定差异，若用前者直接替换已在市场中使用的后者，可能会导致相关制剂出现问题。为给制剂的研发提供更多的辅料选择，本次新增了甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（1∶1）和（1∶2）、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物，同时还增加了甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、部分中和系列品种标准。本次标准研究中结合丙烯酸酯类共聚物的特点，重点研究了红外鉴别、黏度、残留单体、元素杂质、单体含量等项目。在标准中附有各品种的红外光吸收对照图谱，方便鉴别比对；对残留单体进行控制，确保产品的使用安全；合理设置炽灼残渣项的限度，更好满足实际使用中的需求；由于部分丙烯酸酯类共聚物会添加表面活性剂，可能对制剂产生一定影响，故在标示项要求明确标明表面活性剂的名称与用量。

丸芯类药用辅料——微晶纤维素丸芯

微晶纤维素丸芯是由微晶纤维素加水制粒而得，主要用作胃肠溶微丸制剂和缓释控释制剂的芯料载体材料。相比常用的蔗糖丸芯，微晶纤维素丸芯具有更高的强度和硬度，还具有无糖的临床应用优势，本品在上市制剂中广泛使用。目前，国内外各国药典均未收载该标准。微晶纤维素丸芯进口产品执行其进口注册标准，国产产品多执行局颁标准或各企业内控标准。本品标准中的安全性指标与其原料微晶纤维素的标准基本一致。粒度是本品的重要功能性指标，由于本品粒度常根据客户的需求定制，产品的粒度规格较多，不同规格产品的粒度应由其标示粒径进行区分，故在标准标示项提出要求注明丸芯的粒径范围。本次标准起草过程中，还对本品的粒度粒型和颗粒表面凹凸度等影响应用的功能指标进行了相关研究，因产品和方法应用的成熟度等原因暂未体现在标准中。

气体类药用辅料——氮

氮的化学性质很稳定，常温下很难与其他物质发生反应。因其化学惰性，常用作保护气体，以防止某些物体暴露于空气时被氧化，在医药行业常作为空气置换剂用于保证药品的稳定性。氮在EP、USP和JP中均有收载。本次标准研究中，通过网络问卷、现场座谈、发函和电话沟通等多种方式，广泛收集生产企业和制剂应用企业的建议，对本品的生产工艺、应用场景及重点关注的质量属性进行深入调研，首次将常用的两种制备工艺来源（深冷法和分子筛分法）的产品列入标准，制定了适宜的水分和氧的限度。国外药典均采用气相色谱测定氮含量（氮含量＝100－氧含量），且色谱条件基本一致，但在该色谱条件下，除氧外，其他杂质如水分、一氧化碳、二氧化碳等均无法检出。本次标准起草中，研究建立了采用微量氧分析仪测定供试品中的氧，专属性准确性好、灵敏度高，并采用质量平衡法计算氮含量，涵盖氧、水分、一氧化碳、二氧化碳等杂质，含量测定结果更准确且方法简便易行。 （国家药典委员会供稿）

(责任编辑：刘思慧)