今年5—6月，《自然》《科学》等国际知名科研期刊发布多项药品潜力靶点最新研究成果。这些靶点中，有的是既能调节干扰素表达、又能直接抑制病毒复制的抗病毒因子，有的为靶向E3泛素连接酶提供了全新思路，有的在阿尔茨海默病（AD）中起关键的转录调控作用。这些潜力靶点涵盖了肿瘤、免疫、中枢神经系统、代谢、传染病等多个疾病方向，具有潜在转化价值。

1.靶点：PLA2G15

应用：可作为神经退行性疾病治疗靶点的BMP水解酶

期刊/PMID：《自然》/40335701

溶酶体通过分解脂质及其他生物分子维持细胞与机体稳态，而双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）是溶酶体内囊泡主要的脂质成分，能够激活脂质水解酶活性。BMP含量在神经退行性疾病等多种人类疾病中存在异常，尽管近期研究发现了溶酶体内的BMP合成酶，调控BMP代谢的水解酶却一直未被发现。这项研究发现，溶酶体磷脂酶PLA2G15是BMP水解酶。研究人员还揭示了BMP溶酶体水解抗性的结构基础：其独特的sn2、sn2′酯化位点与手性构型需同时存在方能赋予水解抗性，任一单独因素均不足以稳定其结构。纯化的PLA2G15可有效降解从细胞及组织溶酶体分离出来的BMP，也能水解带有一级酯键的合成BMP对映异构体，这对“BMP仅靠手性构型即可抗水解”的传统观点构成挑战。与此相反，S构型的BMP在体外稳定，需经酰基迁移方可被溶酶体水解。和上述生化实验结果一致，功能实验显示，PLA2G15缺失的细胞和组织会积累多种BMP亚型，该表型可通过补充野生型PLA2G15逆转，补充催化失活突变体则无效。进一步研究表明，靶向PLA2G15可减少尼曼-皮克病C1型患者成纤维细胞中的胆固醇积聚，并显著改善尼曼-皮克病C1型小鼠模型的病理表现，延长其寿命。该研究揭示了BMP在溶酶体中维持稳定性的结构规律，并确定PLA2G15为关键的BMP水解酶，为神经退行性疾病提供了潜在的治疗靶点。

2.靶点：SMURF1

应用：靶向E3泛素连接酶的新思路

期刊/PMID：《细胞》/40179885

由于在调控蛋白降解中具有关键作用，E3泛素连接酶是备受关注的药物靶点。然而，因缺乏可识别的活性位点结构，通过传统的计算筛选方法寻找E3泛素连接酶抑制剂极具挑战。在这项研究里，研究人员通过大规模、无偏倚的生化筛选，发现了一类可结合于远离催化半胱氨酸的隐匿腔体的抑制剂，该腔体位于HECT型E3泛素连接酶——SMURF1的E6相关蛋白C端同源结构域内。通过结构和生化分析及构建“逃逸”突变体，研究人员发现，这些抑制剂通过延伸一段α螺旋跨越保守的甘氨酸铰链限制了SMURF1的关键催化过程。肺动脉高压（PAH）患者的SMURF1水平升高，该疾病由BMPR2突变引起。抑制SMURF1可防止BMPR2泛素化，恢复BMP信号传导，恢复肺血管细胞的稳态，并在PAH的实验模型里逆转病理状态。基于对该机制的深入理解，研究人员进一步运用机器学习驱动的计算筛选，识别出HECT家族原型E3泛素连接酶E6AP的抑制剂，并在体外验证其依赖甘氨酸铰链的变构抑制作用。该研究揭示了通过靶向甘氨酸铰链控制E3泛素连接酶功能的全新机制，为HECT型及其他具有类似构象转换元件的蛋白提供了新的可成药靶点空间。

3.靶点：PILRα

应用：新的可成药免疫检查点蛋白

期刊/PMID：Nature Cancer/40312493

以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂治疗能显著改善肿瘤患者的预后，然而这些药物的总缓解率仍低于30%，迫切需要发现新的免疫检查点以进一步增强T细胞的抗肿瘤功能。这项研究通过高通量筛选，发现肿瘤细胞表达的PILRα是一种新的免疫抑制分子。在机制上，PILRα通过与T细胞表面抗原CD99结合，下调ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT等关键信号通路，抑制T细胞的激活、增殖及效应功能。PILRα胞外结构中的一段富含O-糖基化的丝氨酸和苏氨酸残基的“stalk”区域，是和CD99结合的关键结构。靶向该区域的PILRα抗体可有效干扰PILRα–CD99相互作用，从而增强T细胞的抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。PILRα抗体在与PD-1抗体联合使用时也显示出协同作用。值得注意的是，多种人类癌症中PILRα的表达水平升高，且它的高表达与不良预后相关。该研究揭示了一种新的可成药免疫检查点PILRα，在肿瘤免疫治疗中具有潜在的临床应用价值。

4.靶点：PPP1R3B

应用：调控肝脏能量储存形式的关键因子

期刊/PMID：Science Advances/40378221

PPP1R3B是调控肝脏糖原合成和维持血糖稳态的关键因子。尽管影响PPP1R3B基因表达的遗传变异已被发现与多种代谢特征和肝脏相关疾病有关，但它们的具体作用机制仍未被阐明。这项研究通过在小鼠及细胞模型中操控PPP1R3B基因表达，系统评估了其上调与缺失所带来的代谢效应。研究人员发现，无论是上调还是缺失PPP1R3B基因，都会扰乱肝脏代谢平衡并引发肝损伤。其中，PPP1R3B基因的过度表达导致肝糖原储存增加，而缺失则引起肝脏脂质堆积显著升高。该发现在人类遗传数据中亦得到印证：增强PPP1R3B基因表达的变异与较低的肝脂含量和血浆脂质水平相关，而潜在的功能缺失型变异则表现出肝脂增加和血脂升高的趋势。该研究表明，PPP1R3B是调控肝脏能量储存形式的关键因子，在决定能量以糖原还是甘油三酯形式储存方面发挥重要作用。

5.靶点：SKSR1

应用：隐孢子虫的关键毒力因子

期刊/PMID：Nature Communications/40394032

隐孢子虫是引发严重腹泻的重要病原体，不同隐孢子虫分离株在感染力和毒力方面存在显著差异，其背后的遗传决定因素仍不清楚。这项研究采用经典遗传学方法，对两株毒力不同的小隐孢子虫分离株进行杂交，并通过对子代全基因组测序数据作混合分组分析，从而鉴定与隐孢子虫感染力及毒力相关的数量性状位点（QTL）。在这项研究鉴定的3个QTL区域共涉及的23个基因中，有两个基因在低毒力株中携带功能失去突变，包括编码一种分泌蛋白变体的SKSR1基因。敲除SKSR1基因或表达其移码突变版本，均导致高毒力株的致病性显著降低。研究还发现，SKSR1在虫体内以小颗粒形式表达，并在隐孢子虫入侵宿主过程中分泌至寄生虫-宿主界面。该研究表明，SKSR1是隐孢子虫的重要毒力因子，而主要由亚端粒区基因簇编码的SKSR蛋白家族也可能在隐孢子虫的致病过程中发挥关键作用。

6.靶点：SP140

应用：具有双重作用的抗病毒因子

期刊/PMID：《自然》/40500448

I型干扰素对抗病毒免疫至关重要，其表达也受到严格调控。过往研究显示，进化中保守的转录抑制因子SP140可以抑制干扰素β（Ifnb1）的表达，但机制尚不清楚。这项研究发现，SP140不是直接抑制Ifnb1基因的启动子活性来发挥抑制作用，而是通过调控Ifnb1基因的mRNA稳定性来间接抑制其表达。具体而言，SP140抑制一个此前未被研究的调控因子RESIST。后者通过对抗TTP（tristetraprolin）家族RNA结合蛋白和CCR4–NOT去腺苷酸酶复合物介导的Ifnb1 mRNA降解，从而促进Ifnb1 mRNA的稳定性。SP140位于对抑制DNA病毒基因表达有重要作用的细胞核内的“核小体”点状结构中。研究人员发现，SP140可以抑制γ疱疹病毒MHV68的复制，而这种抗病毒作用并不依赖于对Ifnb1基因的调控功能。这意味着SP140在抗病毒防御中具有双重功能，既能调节干扰素表达，又能直接抑制病毒复制。

7.靶点：GPR45

应用：调节能量代谢的关键因子

期刊/PMID：《科学》/40472089

黑皮质素系统在中枢神经系统的能量稳态调控中发挥重要作用，其关键组成成分，如MC4R和ADCY3，位于神经元的初级纤毛。尽管MC4R、ADCY3基因的突变及纤毛功能障碍均可导致肥胖，但黑皮质素信号通路在纤毛中的具体机制仍不清楚。通过小鼠随机种系突变筛选，研究人员鉴定出GPR45基因的两个错义突变通过促进摄食导致肥胖。分子机制上，GPR45蛋白在下丘脑室旁核（PVH）中表达，定位于神经元纤毛，募集Gαs蛋白，通过ADCY3上调纤毛内cAMP水平。而GPR45在PVH神经元中与MC4R共定位，能增加纤毛内MC4R的激活。PVH区域或MC4R阳性神经元中的GPR45缺失会导致肥胖，进一步证实其重要性。该研究发现，GPR45是黑皮质素纤毛信号通路中的关键调控因子，在MC4R与ADCY3间起桥梁作用。通过调节该局部信号通路，GPR45控制食物摄入，参与维持能量稳态，这些发现为抗肥胖药物的研发提供了新思路。

8.靶点：PHGDH

应用：AD的转录调控因子

期刊/PMID：《细胞》/40273909

几乎所有65岁及以上的老年人都存在AD的早期病理变化，然而他们大多没有APP、PSEN或MAPT等已知的致病基因突变，也有相当一部分人不携带APOE4的风险基因型。这一现象引出了一个关键科学问题，即散发性阿尔茨海默病（LOAD）在一般人群中的发病机制究竟为何。尽管传统上不认为转录调控异常是AD的核心特征，但近年研究表明，LOAD患者中存在显著的表观基因组改变。这项研究发现，LOAD生物标志物磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）可以通过其非酶功能调节AD病理进程，这在小鼠模型和人脑类器官中均能得到验证。在机制上，PHGDH在星形胶质细胞中具有此前未知的转录调控作用，能上调I KKα和HMGB1转录，从而抑制自噬功能并加速淀粉样蛋白的病理积累。研究人员进一步开发出一种可穿越血脑屏障的小分子抑制剂，特异性靶向PHGDH的转录调控功能，发现该分子可显著减少淀粉样蛋白病理并改善AD相关的行为缺陷。该研究揭示了转录调控在LOAD发病机制中的重要性，并为治疗LOAD提供了新靶点。

9.靶点：ADAMTS-5

应用：杜氏肌营养不良症的潜在靶点

期刊/PMID：Science Translational Medicine/40531968

杜氏肌营养不良症（DMD）患者的肌肉中，细胞外基质蛋白酶和蛋白多糖，包括ADAMTS-5及其底物多功能蛋白聚糖（versican）和纤连蛋白（fibronectin）的表达水平升高。而ADAMTS-5的蛋白酶活性升高会产生具有促炎作用的matrikine，如versikine。这项研究提出假说，认为使用靶向ADAMTS-5的小分子抑制剂GLPG1972，或许可以减轻肌肉病理损伤。在接受GLPG1972治疗最长达52周的患者血清中，研究人员观察到versikine水平显著下降，证实该药物有效抑制了ADAMTS-5。在C57.mdx小鼠模型中，GLPG1972单药或联合标准治疗药物泼尼松，都显著增强了小鼠的前肢握力与膈肌离体收缩力，且功能改善伴随膈肌炎症和纤维化的减轻。相比之下，单独使用泼尼松虽减少了膈肌炎症，但在握力、膈肌力量输出和纤维化方面与对照组无显著差异。D2.mdx小鼠模型中，GLPG1972也显著提升了前肢握力与悬挂能力。此外，GLPG1972还增强了体内腓肠前肌（快肌）和离体条件下比目鱼肌（慢肌）的收缩力。这些改善与炎症减轻、肌膜损伤降低及纤连蛋白沉积减少密切相关。该研究表明，抑制ADAMTS-5有望同时取得抗炎与抗纤维化效果，改善骨骼肌的收缩功能。

10.靶点：TRMT6

应用：癌细胞组蛋白翻译过程中的检查位点

期刊/PMID：Nature Cancer/40461825

转运RNA（tRNA）修饰已被证明是蛋白质翻译重编程的重要调控因子，但其在结直肠癌（CRC）中的作用尚不明确。在这项研究中，研究人员发现tRNA的N1-甲基腺苷（m′A）甲基转移酶TRMT6在人类结直肠癌组织中表达上调，且它的高表达与不良预后显著相关。研究人员使用多种小鼠模型确定了TRMT6在CRC中的致癌作用。在机制上，TRMT6通过维持其与TRMT61A蛋白形成的复合物稳定性，提高tRNA的m′A修饰水平。在CRC细胞中靶向抑制TRMT6介导的tRNA m′A修饰，可导致tRNA-Lys-TTT-1-1不稳定，并以密码子偏倚的方式抑制组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。该研究显示，TRMT6在CRC细胞的组蛋白加速合成中起到翻译检查位点的作用，是潜在的治疗靶点。

（药明康德内容团队供稿）

(责任编辑：刘思慧)