自身免疫性疾病是机体正常的自身免疫平衡状态被打破，免疫系统对自身细胞或组织抗原发生异常免疫应答而导致自身组织损害或功能障碍的免疫功能紊乱性疾病。据药时代统计，目前全球有7.6%~9.4%的人群患有自身免疫性疾病。

企业积极布局自免药物市场

全球范围内，自身免疫性疾病已经成为仅次于肿瘤的第二大疾病领域。2023年，全球销售额前十的药品中，3款为自身免疫性疾病药物。跨国药企产品占据全球自身免疫性疾病药物市场的主要份额，原本的巨头没有离场，新的药企纷纷下场，全球自身免疫性疾病药物赛道日益拥挤。沙利文数据预测，到2030年，全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元，2022—2030年复合年增长率为3.6%。

近年来，我国自身免疫性疾病药物市场规模持续扩大，其中生物药和小分子药物销售额均呈现稳步增长态势。据医药魔方及智研咨询统计，2021年我国自身免疫性疾病药物市场规模超过200亿元，2022年达到243亿元，2015—2021年的复合年均增长率达16%，增长速度位居所有治疗领域之首。沙利文数据预测，2030年，我国自身免疫性疾病药物市场规模有望达到250亿美元，较2020年实现10倍增长，成为全球自身免疫性疾病药物市场的重要增量来源。

恒瑞医药、荣昌生物等药企纷纷布局自身免疫性疾病药物领域，重点关注JAK抑制剂和IL-17、IL-23和IL-6等白介素相关靶点。

恒瑞医药在自身免疫性疾病药物领域布局了众多管线，涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα、TSLP等靶点，用于治疗银屑病、强直性脊柱炎、IgA肾病、特应性皮炎（AD）和哮喘等。其中，靶向IL-17A药物夫那奇珠单抗的上市申请已获受理。

荣昌生物的泰它西普于2021年3月获批上市。该药为荣昌生物自主研发的全球首款、同类首创的注射用重组B淋巴细胞刺激因子/增殖诱导配体双靶点新型融合蛋白产品，在自身免疫性疾病领域共有8个适应证处于商业化或后期临床试验阶段。

此外，三生国健的TNF-a抑制剂益赛普已上市多年；君实生物旗下拥有阿达木单抗生物类似药君迈康；石药集团正在就CM310在中重度哮喘治疗中开展关键Ⅱ/Ⅲ期临床研究；荃信生物的乌司奴单抗生物类似药QX001S的上市申请已获受理；智翔金泰针对中重度斑块状银屑病的赛立奇单抗是国产首个提交新药上市申请的IL-17类药物。

跨国药企研发呈现两大特点

各大跨国药企加速抢滩自身免疫性疾病药物领域，通过自研+合作/引进/收购的方式进行布局，研发呈现两大特点。

一是广泛的适应证覆盖。艾伯维的Skyrizi（瑞莎珠单抗)获得美国食品药品管理局（FDA）批准扩展适应证，可用于治疗4种免疫炎症性疾病（克罗恩病、银屑病、关节炎、溃疡性结肠炎）。默沙东正在研究相关生物标志物及有关靶点，包括TL1A、IL-2和CD30L。百时美施贵宝（BMS）在多方面布局，如靶向CD19的CAR-T正在开展临床试验，旨在重置红斑狼疮、多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的免疫系统；Zeposia作为S1P受体调节剂，用于治疗复发性多发性硬化症及中重度活动性溃疡性结肠炎。礼来在美国和欧盟申请Mirikizumab用于治疗中度至重度活动性克罗恩病，在美国申请Lebri kizumab用于治疗中度至重度特应性皮炎。

二是重点布局炎症性肠病（IBD）。艾伯维积极布局自身免疫性疾病新治疗靶点和方向，与Parvus Therapeutics达成合作，通过Navacim调控T细胞（Treg）免疫耐受平台技术，开发治疗IBD的新疗法；以2.125亿美元的交易价收购Landos Biopharma，获得IBD研发管线NX-13；与明济生物合作开发一种用于治疗IBD的TL1A抗体FG-M701，目前正处于临床前开发阶段；以2.5亿美元收购Celsius Therapeutics全部股权，获得TREM1单抗CEL383，已完成治疗IBD的Ⅰ期临床研究。

此外，辉瑞于2021年宣布，以67亿美元收购Arena Pharmaceuticals，Arena的Ⅱ/Ⅲ期领先候选药物Etrasimod作为一种口服选择性鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，目前以中度至重度活动性溃疡性结肠炎及特应性皮炎研究为主；默沙东于2023年以108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得其通过靶向TL1A治疗IBD的单抗PRA-023。

重建免疫耐受是下个热点

重建免疫耐受将是下一个研究热点方向。

目前，全球自身免疫性疾病药物市场主要分为风湿、皮肤、胃肠3个方向，各类自身免疫性疾病治疗仍存在大量未被满足的临床需求。已上市相关药品均通过非特异性疗法诱导广泛免疫抑制来治疗和减缓疾病进展，不能治愈疾病。现阶段，企业在自身免疫性疾病药物领域扩大BD交易，谋求在不损害正常免疫的情况下，选择性减弱自身免疫炎症，重建免疫耐受，达到治愈目的。

BMS的科学家提出了“三步走”的序贯治疗策略。第一步，通过靶向免疫抑制控制炎症；第二步，通过消除致病性免疫记忆细胞重置免疫系统；第三步，通过免疫调节剂和组织修复促进免疫稳态。序贯治疗策略让重建免疫稳态成为可能，有望延长缓解期，甚至治愈自身免疫性疾病。

Parvus Therapeutics的新型Navacim平台技术具有治疗甚至治愈自身免疫性疾病的潜力。该平台通过装载着多肽与主要组织相容性复合物的纳米粒，进行抗原特异性治疗，以实现对自身免疫性疾病的特异性免疫调节。2017年，该企业与诺华达成关于1型糖尿病免疫耐受疗法生物药PVT101的共同开发协议；2018年，基因泰克出资8亿美元，共同开发Navacims平台；2024年，艾伯维出资利用Navacims平台开发IBD药物。

Repertoire打造的T细胞受体（TCR）表位发现平台DECODE以及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，可调节抗原特异性T细胞，诱导旁观者抑制并最终重建免疫稳态，在没有普遍免疫抑制的情况下实现持久的疾病缓解。目前，Repertoire已与BMS达成合作，共同开发用于治疗1型糖尿病、多发性硬化症等自身免疫性疾病的耐受疫苗，力争为自身免疫性疾病患者提供更有效、有选择性和持久的治疗方法。

Imcyse通过Imotope技术平台开发的特异性修饰肽，能够特异性地靶向参与破坏病变器官的免疫细胞，有望在不引起全身免疫抑制的情况下治愈自身免疫性疾病。2018年起，Imcyse与辉瑞合作开发治疗类风湿性关节炎的Imotope多肽；2021年，辉瑞追加投资2130万欧元，开展深度战略合作。

Anokion通过糖基化自身抗原技术平台，致力于恢复正常免疫耐受。2016年，Anokion与原Celgene（现为BMS）就治疗乳糜泻的KAN-101达成全球独家合作协议；2022年，Anokion获得辉瑞提供的3500万美元股权投资。

COUR Pharmaceuticals开发的包裹自身抗原的纳米粒技术平台，可诱导抗原特异性耐受。2019年，武田出资4.2亿美元收购乳糜泻治疗药物CNP101/TAK101。2024年1月，COUR完成A轮融资，获得由Lumira Ventures和Alpha Wave Ventures共同领投，罗氏、辉瑞、BMS等参与投资的约1.05亿美元资金，用于支持重症肌无力和1型糖尿病药物进入Ⅱ期临床试验。

TOPAS Therapeutics致力于利用肝脏的天然免疫耐受诱导能力，通过偶联自身抗原肽的纳米粒或胶束，诱导抗原特异性免疫耐受。2020年，该企业完成由Vesalius BioCapitalⅢ和Bio Med Partner s领投的2200万欧元B轮融资；2021年，完成1800万欧元B轮追加融资。

今年1月，《自然》发表了一篇题为《自身免疫性疾病可以治愈吗？——最近科学家们看到了希望》的文章。文章对各种重建免疫耐受的疗法进行了分析和展望，指出科学家们正在进行治愈自身免疫性疾病的竞赛，未来几年，自身免疫性疾病将迎来理论研究的重大突破和颠覆市场格局的重大变化。

（作者单位：河北菲尼斯生物技术有限公司、河北省自身免疫病药物研究重点实验室）

(责任编辑：周雨同)