随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上，一些新的药物筛选平台应运而生。本站将介绍五种新型药物筛选研发平台，本篇介绍第三种——FBDD。

什么是FBDD（基于片段的药物发现平台）

　　Fragment-based drug discovery，FBDD，是先导化合物发现的主流方法之一。它利用核磁共振技术（NMR）、表面等离子共振技术（SPR）、X-射线单晶衍射（X-ray）以及热迁移分析（TSAs） 等方法筛选出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其结构信息对活性片段进行优化，进而得到更高活性的先导化合物进行新药的研发。

　　FBDD的理论认为，许多药物靶点的活性口袋是由多个亚活性腔组成的。HTS得到的活性化合物的各个片段往往不能与靶蛋白的亚活性腔很好地结合，而且对其中的单个片段的优化往往会影响整个分子，甚至会导致与靶点结合位置的改变，从而导致活性丧失。FBDD方法是将与靶蛋白各个亚活性腔特异性结合的片段以合适的连接子连接起来，组装成具有高活性的化合物，因此通过FBDD方法设计的药物往往具有高活性和高选择性的特点。

FBDD技术平台的优势

　　收集、维护和筛选包含几千个片段的片段库要比百万级的化合物库更加容易。筛选包含几千个片段的片段库就可以达到筛选化合物库所探索的空间范围的效果，这使药物研发的成本得以降低。

　　FBDD的方法发现活性小分子的概率更高。不同于高通量筛选去寻找同时契合各个亚活性腔的大分子，FBDD旨在寻找那些结合于单个亚活性腔的小片段，之后再对片段进行进一步的优化改造以获得高活性的先导化合物。

　　通过FBDD设计的药物具有更高的活性和选择性。FBDD的优化就比较方便，只需将与靶蛋白各个亚活性腔特异性结合的片段用合适的连接子进行连接，即可组成高活性的化合物，而且各片段与各个亚活性腔高度匹配，最终的化合物同样具有更高的选择性。

　　能够找到针对复杂靶标的苗头化合物。对于复杂靶标，例如涉及蛋白-蛋白相互作用的靶点，其结合口袋通常是平坦的，化合物很难结合上去，而FBDD方法则可以先识别弱结合的化合物片段，以及能同时结合多个蛋白多个位点的片段。

FBDD技术平台的局限性

　　该方法的应用很大程度上依赖于靶蛋白的三维结构信息，并且对纯化的蛋白需求量还是较大，因而对于一些晶体结构未知、纯化困难的靶标（如跨膜蛋白）的应用十分困难。

　　由于技术和经验的限制，迄今为止并不是所有经过检测具有活性的片段都能发展为先导化合物。那些经苗头片段分子结构优化后得到的先导化合物未必与原先的片段分子结合于同一作用位点，这种现象的出现会阻碍片段分子药物发现方法的应用。

　　大量研究表明，由于片段与靶蛋白不可逆或者非特异性的结合，以及具有高色度、强荧光的分子对比色法、荧光检测标记产生的干扰，很容易产生假阳性的实验结果。

　　FBDD需要一定的探测仪器，如X射线单晶衍射仪，高性能的核磁共振仪器等，方法的应用所需耗费较高。

FBDD全球发展进程

　　目前已有4种药物（vemurafenib，venetoclax，erdafitinib，pexidartinib）获批上市；有40多种FBDD开发的化合物正在进行临床研究。

　　Plexxikon：

　　BRAF抑制剂Vemurafenib是首个利用FBDD设计的上市药物。2006年Plexxikon公司与大学合作应用FBDD技术发现了候选化合物， 继而和罗氏公司合作开发，仅用了6年时间即研制成功。

　　维罗非尼是治疗晚期黑色素瘤的首创药物，是以B-Raf突变的激酶为靶标，应用基于片段的药物发现 （FBDD） 的方法成功研制新药的范例。

　　Astex：

　　公司的核心竞争力为FBDD技术，于2013年被大冢收购，收购金额为8.04亿美元。

　　瑞士诺华公司基于Astex公司FBDD筛选技术发现的CDK4/6抑制剂于2017年被批准上市。

　　强生与Astex共同开发的Erdafitinib也已获批上市。

　　Astex公司在FBDD领域有较强的竞争力，多家大型医院公司与其签约联合开发药物。

　　AbbVie：

　　FBDD方法在1997年由当时Abbott（当时AbbVie还属于Abbott）的研发总监Stephen W. Fesik和他的团队共同提出，并发表在《Nature》上。

　　FBDD解决了Bcl-2靶点药物研发的一大难题，在一定程度上成为Venetoclax药物开发成功的关键因素之一。Venetoclax是全球首个Bcl-2抑制剂，由AbbVie与基因泰克合作开发。

　　维亚生物：

　　成立于2008年，公司基于结构的药物发现服务，从疾病相关基因开始，通过基因克隆、蛋白质表达及纯化产生靶蛋白。

　　公司的FBDD化合物库设计具有结构多样性，并可满足质谱检测的需要。并且还可以将专有的FBDD化合物库与公司的ASMS筛选技术相结合。将FBDD化合物库进行ASMS筛选所得出的中靶化合物，会以SPR、热转移、X射线晶体学及生物测定等正交试验方法进行确认。

　　公司先进的结构生物学能力亦为客户在演化FBDD化合物库筛选得出的中靶化合物方面提供协同作用。已成功为若干客户的项目提供FBDD服务，且已发现化合物中不少已演化成先导化合物及临床候选物。

　　公司客户基于公司的FBDD技术研发了MAT2A抑制剂，该候选药物现已进入Ⅰ期临床试验阶段。

相关链接：

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风险提示：

1）新型药物筛选技术发展存在不确定性；

2）新型药物筛选研发平台梳理尚不完善；

3）各研发平台相关公司梳理尚不完善；

4）行业政策变化超预期。

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(责任编辑：李硕)