科睿唯安的Cortellis团队日前发布报告，预测2019年度最值得关注的药物有7个（见表），它们上市后5年内的销售额有望达到“重磅炸弹”级别（达到或超过10亿美元）。

　　这7个药物具有3个共同点：首先是面临多样化的竞争；其次是疾病领域高度集中，7个药物的治疗领域几乎全部集中在以“遗传疾病”和“过度免疫反应（包括自身免疫）”为特征的疾病领域；第三是同质化药物与利基药物形成鲜明对比。与竞争激烈的快速跟进药物开发模式相比，利基药物的开发吸引了更多的投资。这类药物的突破点主要集中在“罕见病用药”“未满足的临床需求”“安全性、有效性、顺应性存在缺陷” 等方面。2019年值得关注的7个药物中有很大一部分是利基药物，且这些药物大都获得了优先审评、突破性疗法或快速通道等审评认定。这7个药物具体包括：

　　1. 类风湿性关节炎新药：Upadacitinib

　　类风湿性关节炎是一种慢性、进行性、侵蚀性的自身免疫性疾病，其发病原因目前尚不明确，临床上也没有治愈方法。药物治疗主要以减轻症状和推后疾病发作时间为目的。从发病率来看，类风湿性关节炎影响全球人口的0.3%~1%。

　　Upadacitinib是由艾伯维研发的一种口服JAK1抑制剂。JAK家族分子调控功能的紊乱与类风湿性关节炎发病机制中促炎介质的生产有关，因此，抑制JAK蛋白可以有效地控制类风湿性关节炎。

　　2018年12月，艾伯维分别向美国和欧盟递交了Upadacitinib的新药申请资料。Cortellis团队预测，该药在美国和欧盟获批成功率均为95%。从时间来看，该药在美国的上市时间为2019年9月，在欧盟的上市时间为2019年10月。从市场预测来看，该药到2023年的销售额将突破22亿美元。

　　除类风湿性关节炎外，Upadacitinib治疗溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病和异位性皮炎的三期临床试验正在进行中；治疗强直性脊柱炎的临床试验也已经进行到了二期；治疗巨细胞动脉炎的临床试验计划也已启动。

　　如果Upadacitinib顺利获批，预计将在2019年上市。但该药上市后将面临同类药物的激烈竞争（尤其生物药），而且这些生物药大多都是临床上使用多年的推荐药物。

　　生物药作为该领域的市场霸主，大部分产品的作用机制为TNF抑制剂，如Humira（修美乐）、Enbrel（恩利）、 Simponi（欣普尼）、 Remicade（类克）和Cimzia等。《美国风湿病学会类风湿关节炎的治疗指南》推荐这些药物作为抗风湿病的二线治疗药物。除品牌生物药之外，生物类似物的上市进一步增加了该领域的竞争程度。比如，Humira（2017年销售额为187.7亿美元）吸引了很多仿制药公司的青睐，其生物类似物已经于2018年进入欧盟市场，并将于2023年在美国上市。

　　除TNF抑制剂被推荐作为抗风湿病二线治疗用药外，在使用最新的药物之前，“非TNF抑制剂生物药” 在临床上也通常被推荐为二线用药。如Actemra（雅美罗）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（美罗华）等，它们的临床定位为TNF生物药的替代产品或TNF抑制剂治疗失败后的二线用药。

　　除生物药外，Upadacitinib也将面临来自其他JAK抑制剂的直接竞争。该领域的First-in-Class药物Xeljanz（尚杰）是一种广谱JAK抑制剂。美国风湿病学会建议其作为生物药治疗失败的二线用药。2017年，Xeljanz的销售额为13.5亿美元，预计2023年将增至31.9亿美元。

　　礼来公司的Olumiant为JAK1/JAK2的选择性抑制剂，于2017年进入欧盟和日本市场，2018年进入美国市场。2017年，Olumiant的销售额为4500万美元，预计2023年的销售额将突破10.6亿美元（约为Upadacitinib的一半）。Olumiant同样也面临诸多挑战，比如其标签上的黑框警告比Xeljanz的更广泛。

　　2. 脊髓性肌萎缩症新药：Zolgensma

　　脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种表现为肌肉消瘦的疾病，主要影响婴儿和儿童，且年龄越小致死率越高。

　　Zolgensma由AveXis与诺华联合开发，为一种通过注射给药的基因治疗药物。2018年第三季度，AveXis向美国、欧盟和日本提交了Zolgensma用于治疗Ⅰ型脊髓性肌萎缩症的上市申请。据Cortellis团队预测，该药在美国、欧盟和日本的获批成功率均为95%。预计Zolgensma今年的销售额将达到7.6亿美元，2020年增至12.7亿美元，2023年将突破22亿美元。

　　2016年，该领域的First-in-Class药物Spinraza在美国上市，2017年在欧盟上市，该药曾获孤儿药物与突破疗法资格。如果Zolgensma成功获批，也将面临激烈的市场竞争。

　　Ionis制药和Biogen联合开发的Spinraza，2016年12月在美国获批，成为美国第一个用于SMA治疗的药物。2017年6月，Spinraza又在欧盟获批。2017年，该药实现全球销售收入8.83亿美元，Cortellis团队预测2023年该药销售额将突破22.7亿美元。

　　从获批范围来看，与Spinraza被批准用于所有类型的SMA相比，Zolgensma目前只获批用于Ⅰ型SMA的治疗，似乎不占有优势。然而，从顺应性的角度，Zolgensma通过静脉注射一次性完成给药，而Spinraza必须每4个月通过腰穿（鞘内）注入脑脊液，Zolgensma更胜一筹。

　　当然，为了弥补Zolgensma在适应证获批范围上的不足，AveXis正在积极开展相关临床试验，以期将Zolgensma的使用范围扩大到其他类型SMA。与此同时，在顺应性方面，AveXis也尝试了顺应性较差的鞘内给药，但给药频率仍然是一次性给药，这一点较常规的持续性给药更有优势。Cortellis团队预测，2019年下半年，AveXis将提交Zolgensma用于治疗Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申请。

　　除Spinraza外，处于研发阶段并能在未来与Zolgensma形成正面竞争的药物不多，其中比较有潜力的是罗氏的Risdiwam和诺华的Branaplam，此外，Cytokinetics和Astellas联合开发的Reldesemtiv也是该领域的重要竞争者。

　　3. 慢性肾病贫血新药：Roxadustat

　　在慢性肾病患者中，贫血为常见的并发症，且随着肾病的进展而逐步恶化，大多数慢性肾病进展为肾功能衰竭的患者都伴有贫血。从全球发病人数来看，慢性肾病影响到2亿人。

　　Roxadustat（罗沙司他）是由阿斯利康、FibroGen、Astella三家公司联合开发的用于慢性肾病贫血的治疗药物，为缺氧诱导因子-脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂的First-in-Class。从作用机制来看，脯氨酸羟化酶是一种分解缺氧诱导因子的酶，后者参与促红细胞生成素（EPO）和铁的生成。Roxadustat通过抑制脯氨酸羟化酶，保护缺氧诱导因子，刺激EPO和铁的生成，进而促进红细胞的产生。Cortellis团队预测，该药2023年的销售额将达到19.7亿美元。

　　2018年12月，该药在中国被批准用于治疗“肾透析依赖型慢性肾病贫血”，预计将于2019年下半年上市。此外，该药用于“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”的上市申请也已经递交到中国药品监管部门。

　　市场竞争方面，GSK（葛兰素史克）、Akebia、三菱田边、大冢等公司均是该领域的参赛者，尤其是GSK的Daprodustat和Akebia的Vadustat。

　　2016年，GSK启动了不同类型的慢性肾病贫血的三期临床试验。2018年公布了阳性数据后，GSK计划于2019年在日本递交上市申请。Cortellis团队预测，该药将于2020年在日本获批，获批成功率90%。在美国和欧洲，Daprodustat目前处于三期临床试验，预计2020年完成。Cortellis团队预测，Daprodustat将在2021年获美国和欧盟批准，获批成功率均为86%。市场方面，预计到2023年，Daprodustat的销售额将突破2.17亿美元。

　　Akebia的Vadadustat在美国和欧盟分别于2015年和2016年进入了“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”和“肾透析依赖型慢性肾病贫血”的临床试验阶段，预计2019年Akebia将在这些地区提交上市申请。Cortellis团队预测，该药将于2021年在美国和欧盟获批，获批成功率为85%。在日本，Vadadustat对“非肾透析依赖型慢性肾病贫血”和“肾透析依赖型慢性肾病贫血”的三期临床试验分别于2017年和2018年启动。Cortellis团队预计Vadadustat将于2021年在日本获批，获批成功率为86%。市场方面，Vadadustat的销售额预计在2023年将达到8.5亿美元（未完待续）。

　　（科睿唯安供稿 、马乐伟翻译）

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