近年来，随着对肿瘤标志物应用研究的深入以及多种新型肿瘤标志物的出现，其临床价值越来越受到业界的认可和重视。日前，在上海举办的“2016罗氏肿瘤标志物专家论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院郭林教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院谢鑫友教授、山东省肿瘤医院宋现让教授、江苏省临床检验中心许斌教授等检验领域的专家，就“如何合理应用肿瘤标志物、提升肿瘤标志物检测的质量控制水平，以实现临床获益最大化”的话题进行了深入探讨。

　　谢鑫友教授表示：“自从1978年‘肿瘤标志物’的概念被提出，临床对其的认识和应用日渐成熟，但仍存在使用不规范的情况。要实现检验领域与临床领域在肿瘤标志物应用上的完美结合，确保检测质量，进而提高疾病的临床诊疗水平，对肿瘤标志物检测结果进行合理解读，对实验室检测进行规范化管理，至关重要。”

　 　肿瘤标志物　　检测宜规范

　　宋现让教授指出，对小于0.8厘米的肿瘤，肿瘤标志物具有诊断潜力，并且其在高危人群筛查、患癌风险评估及疾病早期辅助诊断方面具有一定参考价值，但不推荐其作为肿瘤常规筛查工具。

　　郭林教授介绍：“以人附睾蛋白4（HE4）用于卵巢癌的诊疗为例，在正常生理情况下，HE4在人体中有非常低水平的表达，但其在卵巢癌患者的组织和血清中呈高水平的表达。作为单一肿瘤标志物，HE4用于卵巢癌尤其是早期无症状阶段卵巢癌的检测灵敏度很高。而联合应用HE4与CA125检测，卵巢癌的阴性预测值和诊断准确率分别高达96.2%和90.7%。

　　罗氏诊断Elecsys HE4检测联合Elecsys CA125检测，仅需一管血，18分钟即可提供准确的检测结果，有助于改善卵巢癌的早期诊断与临床管理。

　　肿瘤标志物参考值受多重因素影响。由解放军总医院、复旦大学附属肿瘤医院等9家医院联合开展的HE4中国人群参考值多中心研究发现，中国表观健康女性与西方表观健康女性的HE4水平略有差异。其中，年龄是影响HE4水平表达的重要因素，健康女性的HE4水平随年龄增长而升高；同时，绝经状态是影响表观健康女性HE4水平的另一个重要因素，绝经后女性的HE4水平显著升高。

　　郭林教授指出：“上述研究结果为卵巢癌诊断提供了大样本中国健康人群的参考值，为临床采用HE4检测结果进行诊疗提供了指导。临床检测需要考虑患者的年龄、绝经状态等影响因素，选择合适的参考值。”

　　由于不同器官及组织起源的肿瘤细胞所产生的肿瘤标志物不同，且肿瘤标志物水平与临床分期正相关，因此，肿瘤标志物可作为器官定位、病理分型及分期的指标。此外，由于肿瘤标志物水平反映了体内肿瘤负荷、肿瘤细胞的残留量，因而其可以作为疗效评价的指标。在随访中，通过与治疗后的肿瘤标志物水平比较，可以判断肿瘤进展程度、诊断复发或评估预后。

　　宋现让教授强调：“升高明显的肿瘤标志物用于疗效评价和随访更为合适，但是在治疗过程中有可能发生标志物表达谱迁移，因此，不能只看一种肿瘤标志物，而应该动态观察肿瘤标志物指标的变化，连续升高比一次升高有更重要的意义，甚至可提前1~6个月判断肿瘤转移和复发。此外，基于大多数肿瘤标志物的生物学特性，还需要考虑肾功能对肿瘤标志物水平的影响。”

　　以小细胞肺癌（SCLC）为例，《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》推荐以胃泌素释放肽前体（ProGRP）作为SCLC疗效监测、预后评估、随访观察的重要标志物。ProGRP的水平可反映治疗效果，用于判断疾病是否进展或消退。治疗后ProGRP升高是SCLC生存不佳的独立预后因素。ProGRP对SCLC患者复发也有较好的预测作用。ProGRP升高较临床复发平均早出现35天。罗氏诊断Elecsys ProGRP检测产品是市场上首个可从血清或血浆中检测ProGRP的试剂盒。它较以往只能通过血浆检测的方式有所改进，在抗体设计中避开了凝血酶裂解位点，得以在血清中准确检测ProGRP浓度。而血清样本比血浆样本更稳定，可进行更长时间的低温保存，也便于实验室在一个样本管中进行操作和样本回溯。

　　 标准应统一　　质控是关键

　　美国临床生物化学协会（NACB）和欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）的临床指南均强调：肿瘤标志物的检测方法必须稳定、可靠，否则很难对肿瘤标志物浓度的少量上升是否有临床意义做出准确判断。

　　许斌教授指出：“检测肿瘤标志物的浓度变化必须在同一分析系统上进行才有价值。但是，目前肿瘤标志物检测无论是实验室仪器、检测标准，还是同一产品的不同批号之间，都可能不一致。对于肿瘤标志物检测来说，实验室应确保仪器校准、项目校准、试剂应用、室内质控、室间质评、室间比对标准化，控制批内误差小于5%，批间误差小于10%，只有这样才能使检测结果的临床价值得以发挥。”

　　此外，不同肿瘤标志物检测在标本采集、保存上有各自的影响因素。例如，在前列腺按摩、穿刺、导尿、射精和直肠镜检测后，人体会出现前列腺癌特异性标志物（PSA）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）等升高；肝肾功能异常和胆道问题可使癌胚抗原(CEA)、碱性磷酸酶(ALP)、细胞因子升高；妇女在月经和怀孕期会出现肿瘤标志物CA125和CA199升高，孕期还会出现甲胎蛋白（AFP）明显升高等。在采集血液标本后，应及时离心，将其保存于冰箱（4℃）中，并于24小时内进行检测，如需在2~3个月内检测，则应在-20℃条件下保存，防止反复冻融；酶类和激素类肿瘤标志物不稳定、易降解，应及时检测或低温保存。

　　“提升实验室质量控制水平是优化肿瘤标志物临床应用的关键。实验室质量控制的目的是保证质量指标控制在质量要求的范围内。在分析过程中，最重要的质量指标是测稳、测准和测对。测稳是指分析系统的室内偏差（CV）、室间CV可满足临床、行业需要；测准是指分析系统可溯源，即使检测项目没有国际标准也应该有企业标准；测对是指分析物定义一致，各分析系统应明确检测位点。”许斌教授强调。

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