“十一”期间的烟台秋高气爽，鹅黄的银杏叶在凉爽的微风轻轻摇曳。因为在美国进行临床研究的注射用利培酮缓释微球制剂临时增加一个剂量组，一大早，微球中试车间的主管高飞就来到车间和其他放弃假日的同事们一起忙碌起来，穿戴上工作服，检查设备状态，确认原料批号……高飞所在的微球中试车间，是依托绿叶制药集团的“长效和靶向制剂国家重点实验室”的重要组成部分。就在10多天前，这个实验室正式通过了科技部组织的专家验收，成为我国惟一以长效和靶向制剂为主要研究方向的企业国家重点实验室，也成为绿叶乃至全国创新制剂研发的一块新高地。

　　 目标    满足临床治疗需求

　　“选择全新化合物，还是选择创新制剂？”20年前的绿叶制药，就已高瞻远瞩地立于新药研发潮头，做出了最适合企业发展的决策。由于发现全新分子实体越来越难，而创新制剂具有研发周期短、投资少、风险低，而有效性、安全性又有保障等优势，对创新制剂的开发目前获得了国际大型制药企业的青睐，新型释药系统研发成为制药行业发展最快的领域之一。

　　长效缓控释和靶向制剂这两种新型释药系统是创新制剂的代表，具有广阔的开发和应用前景。绿叶从2000年开始介入创新制剂领域，是国内最早进入该领域的企业之一。“研发工作都是以解决临床未满足的需求和重大产品的不足为最终目标。”该重点实验室负责人、绿叶制药集团副总裁李又欣博士向记者言简意赅地诠释了绿叶进行创新制剂研发的战略。

　　所谓长效缓控释技术，即是把药物包埋在一种具有生物相容和可降解性的辅料里，将其注射到体内后药物可缓慢释放，长时间发挥治疗作用，有利于提高药物疗效和降低副作用，也能大大提高患者的依从性。其中，生物降解性微球制剂技术是最重要的长效缓控释技术之一，一次给药即可满足几周到1年的用药需求。“该技术在慢性疾病如糖尿病、中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症等需要长期给药的疾病领域应用看好，能够一箭双雕——解决用药依从性并提高疗效。”李又欣解释。

　　以抗精神分裂症药为例，患者用药依从性差，复发率高。为克服已上市微球产品在给药后前3周几乎无药物释放的缺陷，绿叶研制和开发了无药物迟释期、起效迅速、疗效更稳定的微球制剂，两周给药一次，可维持稳态的血药水平，持续发挥抑制精神分裂症的作用，优化了精神分裂症的临床治疗。而用于治疗帕金森病的长效微球制剂在国际上也是首创，两周给药一次，将有可能在国际上首先实现连续多巴胺能刺激的治疗方式，有望缓解口服制剂带来的肢体自主震颤等不良反应，并提高治疗效果，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。目前，这两个产品都正同步在中美开展临床研究。

　　此外，目前绿叶在研的用于治疗老年退行性疾病、糖尿病、癌症等疾病的微球产品最终都落脚于满足临床需求。

　　“靶向制剂针对的主要是肿瘤治疗。”李又欣介绍，靶向技术是指可以将药物在体内按需要传输到特定部位的制剂技术。其中脂质体技术，是将带有靶向基团的基质做成一种类似于动物机体细胞的纳米级小球，将活性药物包裹于其中有效地被运送到靶器官内释放，增加药物的溶解性和靶向作用，提高用药量及药效，减少毒副作用。

　　早在上个世纪90年代，作为国内最早开展脂质体研究的企业之一，绿叶就针对当今最有效的抗肿瘤药物之一紫杉醇注射液临床应用中存在的缺陷，采用新型脂质体递药技术，成功研发了迄今为止全球惟一上市的注射用紫杉醇脂质体（力扑素）。

　　南京绿叶思科药业有限公司总经理、力扑素的主要研发者程光介绍，力扑素以脂质体为载体将难溶性紫杉醇包裹于内，解决了紫杉醇难溶性的问题，避免了紫杉醇注射液中聚氧乙基代蓖麻油引发的诸多不良反应和超过敏反应，使原来因对紫杉醇注射液溶剂过敏，以及伴有糖尿病、高血压、溃疡病的肿瘤患者重新获得了治疗机会，从而拓宽了紫杉醇的临床应用范围，增强了机体的耐受性及顺应性，提高了药物的稳定性。“力扑素连续多年销量在国内同类产品中位居前列，成为国内单品种销售额排名前5的抗肿瘤药物，也是其中惟一的新型释药产品”。

　　 突破　开发关键技术平台

　　“了解临床需要、市场需要的技术才是最有价值、最有生命力的，我们把创新制剂的关键技术列于新药开发的重要位置。”李又欣认为，制约我国创新制剂发展的瓶颈之一就在于缺乏高技术平台。

　　以微球和脂质体为例，因为存在较高的技术壁垒，其关键技术掌握在欧美和日本等发达国家之手。目前全球共上市了10余个微球制剂品种，我国却还没有自主研发的创新产品上市；全球已上市了17个脂质体品种，但我国仅有两性霉素B、紫杉醇脂质体等寥寥可数的产品。“我国微球和脂质体技术和产品的自主研发亟待加速。”李又欣强调。

　　瞄准国内空白、构建长效缓释微球制剂技术平台一直是绿叶制剂创新的重中之重。10多年的默默耕耘，他们建立了一系列核心关键技术的长效缓释微球开发技术平台，建成了系统完善、国内一流的长效制剂研究平台，包括从辅料研制、制剂小试、制剂中试放大到产业化各个环节的完整过程，形成了系统的研发能力，研究水平处于国内领先、国际先进，在国际上颇具竞争力。目前，绿叶在研的6个微球制剂有3个为国际首创，其他项目也均是对国际重大产品的改进。

　　特别值得一提的是，高飞所在的微球中试车间，是按国际cGMP标准自主设计和建设的全程无菌中试车间，其技术设备、制备工艺全部自行研发，微球制备规模达到5000支/批，年产25万支，预计年产值5亿元以上，可满足中试工艺研究、临床研究样品制备和中等规模商业化产品生产的需求，为长效制剂的大规模产业化奠定了坚实基础。验收时，重点实验室评审专家给出了这样的评价：“这个车间的设备是世界上最先进的微球制剂生产设备之一。”

　　当年亲自参与微球中试车间建设的高飞回忆往昔，感慨万千：车间图纸的反复设计、设备选型的详细考究、与设计工程师的反复沟通讨论、夜以继日的设备调试与样品试制……每个人都难以忘记那个冬天在冰冷的板房中奋战的日子。

　　而绿叶的脂质体技术研发平台是目前国内惟一的脂质体工艺技术平台，在脂质体新药处方的设计筛选、小试、中试工艺研究、产业化技术、临床研究及应用等方面取得了突破性进展，并形成较为成熟的具有自主知识产权的肿瘤药物脂质体新药研发产品链。除力扑素外，该平台目前已经有5个项目正在开发。

　　力扑素从产业化工艺、材料、设备等方面进行了自主创新和集成创新，突破了若干产业化的关键技术瓶颈：创新性地建立了紫杉醇脂质体的产业化关键技术平台，建成了独特的产业化生产线，年产能较初期扩大了50倍；针对脂质体关键辅料，成功开发了精制卵磷脂产业化新工艺和新标准，填补了国内空白；创新性地建立紫杉醇脂质体生产管理规范和质量管理体系，制定了首个注射用紫杉醇脂质体国家标准。

　　在瞄准关键技术的同时，绿叶还紧紧抓住制约我国制剂创新的另一命门——辅料，大力自主研发高端载体材料。实验室建成了符合GMP要求的药用长效制剂辅料中试合成车间，确定了4种型号PLGA的规模化生产工艺，获得稳定的工艺制备参数，并完成相关生产标准操作规程的制定。李又欣介绍，上述4种型号PLGA达到美国（ASTM）的标准要求，并形成了自主药用辅料质量标准；突破了注射级脂质体辅料的精制技术，完成4类合成磷脂的中试试验，制备得到的中试样品质量达到进口产品标准；掌握了天然卵黄磷脂PC提取及分离方法，开发了DSPC、DMPG、DSPE-mPEG2000等系列合成磷脂膜材料及以前列腺特异性膜抗原、叶酸等配体为靶头的新辅料。

　　绿叶技术平台的打造是全方位的，不单单关注产业化，还关注到了基础研究：针对长效和靶向制剂的研究热点和难点，他们大量开展包括生物大分子药物新型制剂的研究、生物载体对多肽药物稳定性影响的研究、持续多巴胺能刺激治疗帕金森病释药机制研究、三受体抑制新机制治疗抑郁症机理研究、微渗析技术评价长效制剂体内药效和药代行为研究等。

　　“绿叶每年拿出7%的销售收入用于高水准的新药研发，目前实验室投入近4亿元，就是希望打破依赖国外的局面，实现先进释药技术上、中、下游产业链的顺利衔接。”李又欣说。

　　 关键　培养竞争优势人才

　　当今，人才是科学发展的第一资源。实力的竞争归根到底是人才的竞争，谁拥有人才谁就具有竞争力。绿叶“引进人、用好人、发展人，以人才发展引领和支撑创新制剂发展”的理念在国家重点实验室得以最大彰显。 

　　“我国制剂研发重基础，对技术重视不够，而对企业来说，制剂创新最后还是要落在产业化上。”李又欣表示。为此，重点实验室凭借完善先进的技术平台、优越的科技创新环境深耕着产业化人才培养的沃土。

　　从一名普通生产技术员成长为微球中试车间主管，高飞就是绿叶自身培养的产业化人才中典型而又普通的一员。2005年7月从中国药科大学药物制剂专业毕业后，高飞进入绿叶制药，先在注射剂车间担任生产技术员，后来调入研发中心制剂中试研究部担任研究员。“大部分制剂学（包括微球和脂质体等）相关的理论知识，学校的专业课都有详细讲解，但真正涉及生产放大的知识却很少”。刚毕业时的高飞对于微球制剂的中试放大生产，可以用“懵懂”一词形容，什么都要从头学起。而后来，实际项目的历练、领导的指导、公司提供的外出培训、内部培训等方式大大提升了他的专业知识和技能。

　　几年来，这个当初稚嫩的小伙子在这片沃土中快速成长：相继参与和负责了多个微球制剂项目相关的中试放大工艺设计和工艺研究、样品制备，及相关申报材料撰写等，并作为主要负责人完成了两个微球制剂中试车间技术转移，目前微球中试车间已成功转移3个项目的工艺优化。

　　此外，重点实验室还与沈阳药科大学、上海中医药大学、中国海洋大学、吉林大学、烟台大学等合作培养产业化人才。其中，2002年绿叶与烟台大学联合创办药学院，共同承担本科、研究生教育，特别是近年来以重点实验室研究为基础，以烟台大学为依托开展了“重大新药型释药系统”国家特殊需求博士人才培养项目。同时，实验室开放研究课题，由绿叶拿出部分费用供实验室作为课题经费，公开招标，以吸引国内人才加盟。

　　“除了培养自身人才、招贤国内人才外，吸纳外部人才也是不可或缺的，尤其是掌握核心技术的人才。”李又欣如是说。

　　李剑光正是李又欣口中重点实验室梦寐以求的这类人才。1989年毕业于北京大学的李剑光获得了细胞生物学学士，1994年获得美国普杜大学生物学博士学位后，在美国匹兹堡大学从事制剂博士后研究，1997年受聘在美国俄亥俄州立大学药学院任教，2009年评为终身正教授，成为华人中最年轻的正教授之一。作为国家第5批“千人计划”入选者，2011年他接住绿叶抛出的橄榄枝，担任重点实验室高级技术顾问，负责靶向释药系统技术研发、质量标准前沿技术及产业化关键技术研究的支持工作。目前，由他负责指导的项目如隐形脂质体、叶酸及PSMA-主动靶向脂质体、复方脂质体、靶向胶束等研究项目均已取得突破性进展。

　　几年来，实验室采用“引进和培养相结合，更加注重培养”的方针，规模不断扩大，形成了一支技术力量雄厚、知识结构合理、富有创新精神、严谨踏实的专业人才队伍。实验室固定人员由当初的90人增加到120人，以中青年为主，具有高级职称的53人。博士38人，占实验室总人数的32%。“千人计划”2人，“国务院特贴专家”3人，“泰山学者”6人，中国药学会药剂专业委员会、国际合作工作委员会、知识产权专业委员会委员各1人；中国药理学会理事、中国毒理学会理事各1人，省优秀中青年专家3人，省市拔尖人才1人，学科带头人6人，访问学者、博士后7人。

　　正是得益于这些“凤凰”，重点实验室这棵梧桐树茁壮成长：申请并承担了国家及省部级科研课题12项。其中，“973”计划子课题2项，国际科技支撑计划子课题1项，国家企业技术中心创新能力专项1项，国家及省级重大专项课题8项。研发成果获中国药学会科学技术一等奖1项，山东省科技进步一等奖1项；获得授权及申请的发明专利20多项；发表主要学术论文20篇。

　　夕阳西下，审核完生产记录，高飞和同事们结束了一天忙碌的工作。迈出车间的大门，高飞舒展了一下劳累的双臂，而他的心也在秋日余晖的温暖中再次升起一股渴望：一个个治疗帕金森病、阿尔茨海默病等疾病的创新微球制剂能陆续从这里走向临床，服务百姓。     （本报记者白毅）

链接：设在医药企业的国家重点实验室

　　释药技术与药代动力学国家重点实验室：天津药物研究院

　　抗体药物研制国家重点实验室：华药集团新药研究开发有限责任公司

　　新型药物制剂与辅料国家重点实验室：石药集团有限公司

　　药物制剂新技术国家重点实验室：扬子江药业集团有限公司

　　创新药物与制药工艺国家重点实验室：上海医药工业研究院

　　药物先导化合物研究国家重点实验室：上海药明康德新药开发有限公司

　　抗体药物国家重点实验室：上海张江生物技术有限公司

　　长效和靶向制剂国家重点实验室：山东绿叶制药集团有限公司

　　中药制药过程新技术国家重点实验室：江苏康缘药业股份有限公司

　　中药制药共性技术国家重点实验室：鲁南制药集团股份有限公司

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