支持对儿科药物进行非临床研究的主要目的是获得不同于成年患者的潜在安全性信息；进行幼年动物研究有助于获得在儿科患者临床试验中不能得到充分研究，或受限于伦理/安全性保障的相关发现，特别是某些不可逆性严重不良反应。 
    幼年动物的非临床研究设计取决于已有成人临床试验和动物实验的研究信息。即使已有成年人体试验或动物实验数据可以预测药物对生长发育器官的不良反应。幼年动物实验仍有其特殊关注点：或研究不良反应是否可逆，或预期不良反应的程度是否会加重，以及确定安全系数。 
    欧洲药品管理局（EMA）儿科患者用药非临床研究指导原则介绍了拟定用于儿科患者药物研发的非临床安全性研究中开展幼年动物实验的必要性，以及实验的支持作用和时间安排等，概括综述了由成年患者常规非临床或临床研究不能充分预测儿科患者安全性问题的情况，适用于药物开发初期拟定用于儿科患者及已上市产品增加儿科适应证的研发。以下对其部分内容进行介绍。 
    一般考虑 
    目前多数儿科患者的用药并没有在该年龄人群中进行相关研究，多数情况下是将成人临床用药经验外推以支持儿科患者用药。 
    一般而言，儿科患者的药物临床研究需要充分的成人药动学、药效学信息和临床有效性安全性试验数据支持，多数情况下需获得标准组合的非临床研究数据，最低要求是在临床试验前至少应有适当的重复给药毒性实验、标准组合遗传毒性实验和全部生殖毒性实验数据。 
    当一般的人体安全性信息和现有动物实验数据不能充分支持拟用年龄段儿科患者临床试验的安全性时，应考虑开展幼年动物实验。开展幼年动物毒理实验的情况包括但不限定于以下因素：非临床研究结果提示靶器官系统毒性与生长发育相关，可能影响拟用人群的生长和/或发育，或受试物的药理作用会影响生长发育器官的功能等。即使有成人或动物研究数据可以预测对生长发育器官的不良影响，开展幼年动物实验也会有助于进一步阐述特定安全性担忧，研究预期毒性反应的可逆性或是否会加重，并确定安全系数。此外，也应考虑潜在靶器官中成熟系统和未成熟系统之间的可能差异，包括考虑对拟用人群的终点指标是否相似和/或相关。 
    如果受试物的应用信息充分，特别是已用于儿科人群的其他适应证，则通常不需要做幼年动物实验。因此，成人临床信息和非临床研究结果对儿科人群的预测程度，是决策开展儿科受试者临床试验前是否进行幼年动物实验的关键因素。 
    总体而言，开展幼年动物实验应遵循具体问题具体分析的原则，需结合现有研究资料、儿科受试者的年龄段特点和给药时间等因素综合考虑。 
    实验设计 
    1．持续给药时间 
    应根据药物可能影响到的器官系统发育特点，以及拟用儿科人群的年龄，确定幼年动物实验的给药持续时间，选择给药开始时的动物年龄。当预期不良反应发生在发育持续时间较长的系统，如脑组织、骨骼或免疫系统等，幼年动物实验应研究至成年期；当仅发生在关键发育时间相对较短的系统(如肾脏、肺脏)，研究可能会限于某特定的发育阶段。 
    2．给药途径 
    理想情况下为临床拟用途径，除非成年动物实验显示其他给药途径与人体给药情况更相关。某些给药途径研究的技术操作可能会有实际困难。该研究的目的是发现与儿科用药相关的潜在安全性问题，但若调整给药途径导致的药物暴露和分布的差异轻微，则不会影响实验的目的。 
    3．动物种属 
    选择的动物种属应适用于评估拟用人群的相关指标。重复给药毒性实验通常首选大鼠和犬。但某些情况下，其他种属动物可能更适宜。在选择适宜动物时，需考虑药物的药效学、药动学和毒理学特点，以及实验的可行性。通常选择双性别。 
    4．药动学和毒代动力学 
    在幼年动物实验中，通过收集血样得到全部的药动学信息可能不实际。实验应包括几个关键采样点，必要时可采用混合样品以得到对基础药动学参数的评估，还应考虑采用群体药动学方法。毒代动力学研究应考虑确定不同给药组的药物暴露水平。 
    某些情况下，药物在幼年动物体内的吸收、分布、代谢和/或排泄数据对研究特定安全性问题可能有价值，且在以下情况为必需，即根据体外实验结果进行科学合理性分析等能够预测到:由幼年动物模型得到的药动学和毒代动力学数据与相当生长发育阶段的人体数据具有可比性，可用于有效性和/或安全性的评价。 
    5．剂量选择 
    幼年动物实验的主要目的是评估幼年动物对药物的反应是否比成年动物敏感，及研究药物对生长发育期器官的影响。因不会发生不相关毒性，高剂量推荐选择稍低于成年动物剂量-反应曲线的相应剂量；低剂量优先选择暴露水平与拟用人群临床预期暴露量相当的剂量；如低高剂量组水平差别较小，则可不设置中剂量组。在桥接性幼年动物实验中，应常规参考NOAEL或NOEL的水平。如果一般毒理实验未得到NOAEL值，鼓励进行剂量范围探索，并伴毒代动力学评估以确定剂量选择依据。 
    6．指标设置 
    幼年动物实验指标的选择对于评估药物对生长和发育的影响至关重要。实验应能确定药物对动物出生后器官系统完整生长期的影响(如骨骼系统、肾脏、肺脏、神经系统、免疫系统和生殖系统)。至少应包括对生长功能的影响(如顶臀长、胫骨长度，单位时间生长速率，或其他生长指数的系列检测)、性成熟的表观指数、体重、一般体征、器官重量和大体/微观显微镜检查等。病理检查也同样重要，但可能遇到技术可行性问题（特别针对幼年啮齿类动物的检查）。如果药物影响雄性和/或雌性生殖器官的组织学，应进行相应的功能研究。 
    某些指标需在动物首次给药前检测，以判断药物对发育器官的急性作用或长期影响。可考虑开展幼年动物组织的体外实验或特定疾病模型，以确定靶器官毒性。应考虑包含卫星组，用于研究潜在不良反应的可逆性或长期预后。 
    （1）围产期生殖毒性实验 
    在开展临床试验前，应考虑是否在大鼠围产期进行生殖毒性实验，重点关注组织的发育毒性，包括肉眼观察和组织病理学检查。需考虑药物活性成分和/或通过乳汁分泌的代谢物浓度、胎仔血浆暴露水平、幼仔断乳期前发育器官的药物暴露等。当围产期生殖毒性实验同时用于强调儿科某些特殊毒性时，应增设相应指标。如果围产期生殖毒性实验不能支持评估某些特定发育指标，需开展追加的幼年动物实验。 
    （2）神经毒性实验 
    如要根据化学结构/药理作用同类的化合物，或之前的人体/动物研究结果，观察对神经系统发育或神经递质系统平衡的影响，需开展神经毒性研究。应采用已经验证的方法监测中枢神经系统的主要功能，包括个体反射、感觉运动功能、自发活动、反应性和学习记忆功能等。 
    （3）免疫毒性实验 
    在根据化学结构/药理作用同类的化合物，或之前的人体或动物研究结果，观察对免疫系统发育的影响时，需开展免疫毒性研究。胎仔出生前后的药物暴露可能会引发子代所有类型的免疫反应，如免疫抑制、高致敏性、变态反应和自身免疫性疾病等。实验应采用已经验证的免疫方法，如组织病理检查、T-细胞依赖的抗体反应检测、宿主抵抗测定和细胞介导的免疫方法等。 
    （4）肾毒性实验 
    在根据化学结构/药理作用同类的化合物，或之前的人体或动物研究结果，观察对肾脏系统发育的影响时，需要开展肾脏毒性研究。应采用已经验证的方法监测如尿常规等主要功能参数。 
    （作者单位：国家食品药品监管总局药品审评中心） 
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    开展幼年动物实验的考虑因素 
    成人和新生儿/婴儿的系统器官功能和生长发育特点不同，这在不同的年龄段尤为明显，如神经系统和生殖系统一直发育到成人期成熟，免疫系统一直发育到12岁，肺脏系统一直发育到2岁，肾脏系统一直发育到满1岁。以上为器官系统发育的一般规律，不适用于所有相关终点指标等的方案设计。 
    如果任何一项主要功能系统为潜在靶器官，不管来源于人体试验还是非临床实验，都应考虑开展幼年动物实验。 
    当评价是否需要进行幼年动物实验和实验方案时，还应考虑以下问题。① 临床方面:药物是否用于主要/惟一影响儿科患者的疾病，或严重/威胁生命的疾病；儿科患者持续给药时间；儿科患者的年龄；结构类似和/或相同作用机制的药物在儿科人群的试验结果；主要作用靶器官/组织；成人试验数据；不良反应数据；药动学(ADME) 数据等。② 非临床方面:现有动物实验数据；不良和/或可逆性反应；靶器官/组织；作用机制；药代数据显示药物在动物出生后发育器官有明显暴露；围产期生殖毒性研究显示断奶前动物体内存在药物的充分暴露，子代动物有严重不良反应发生；非临床实验结果和成年人体数据暴露的安全范围过大或过小；结构类似和/或相同作用机制药物的幼年动物实验数据等。

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