疫苗是用于健康人的疾病预防，国家对其安全性的要求放在首位。

　　《中国药典》是国内药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据，所有国内上市药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求，包括疫苗在内的生物制品也不例外。
　　
　　《中国药典》标准是我国药品生产执行的最低质量标准，而其标准和欧洲药典标准相当，部分指标还更高一点，2010年版《中国药典》颁布实施后，就有部分进口的减毒活疫苗因抗生素残留、或Vero细胞DNA残留标准不达标而退出国内市场。

　　疫苗的质量标准含有安全、有效性等指标，以2015年12月1日刚生效的2015年版《中国药典》中收载的“A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗”为例，仅成品检定项下就有“鉴别试验、外观、装量差异、水分、pH值、渗透压摩尔浓度、多糖含量、游离多糖含量、效力试验、无菌检查、热原检查、细菌内毒素检查、异常毒性检查”等13项检测指标，其中如无菌检查、热原检查、细菌内毒素、异常毒性检查是安全性指标；多糖含量、游离多糖含量、效力试验是有效性指标；其他外观性状等是质量控制性指标。
　　
　　从研发到注射到人体，一支疫苗要发挥预防疾病的作用，会经历怎样的严苛管理呢？

　　1．严谨规范的研发历程

　　通常，一个疫苗从研发到上市至少要经过八年甚至二十年漫长的研发阶段。

　　实验室阶段对疫苗株的培育细胞基质的适应，工艺质量稳定性的探索、动物模型的建立等等，需要小鼠、豚鼠、兔子的动物实验，必要时还要上猴体。在所有动物安全性评价的前提下，理论上已经确保了疫苗的安全有效，工艺可控，质量稳定，这时可以向国家食药监总局申请临床试验。临床前一般需要3-5年。

　　申报临床根据预防与治疗不同类型，一般需报11-31套资料不等，包括疫苗株的选育种子库建立、生产工艺研究、质量研究、动物安全性评价（急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、免疫毒性、局部刺激等等）以及临床方案等，上报国家药品审评中心，由国家权威的专家对全套审评资料分不同部门进行审评，包括生物制品药学部、药理毒理部、临床部、生物统计部等。在审评的过程中，药审专家会根据国家《药品注册管理办法》的要求让企业完善并补充各种试验或申报资料。经过很多次的沟通补充完善，国家食药监总局才会给符合要求的企业发疫苗临床批件。这个时间一般为2-5年不等。

　　企业拿到疫苗临床批件，要根据国家《一次性疫苗临床试验机构资格认定管理规定》要求选择符合要求的临床研究基地、临床研究者与监管机构。临床研究者要向国家食药监总局提出疫苗一次性临床基地申请，申请资料包括疫苗伦理委员会审批在内的12项申报资料。国家食药监总局认证查验中心派专家组到生产企业以及疫苗临床研究基地进行现场核查，包括人员资质、硬件与软件符合要求，或整改通过，国家食药监总局核发一次性临床基地批件，方可进行临床试验。而临床样品必须在符合国家GMP要求的厂房生产，自检合格并通过中检院检定合格。临床方案需通过第三方伦理委员会通过，国家药审临床专家认可，方可开展临床试验。这个时间半年到一年。

　　临床研究分为I/II/III期三个研究阶段，三期临床均在随机、双盲、安慰剂对照（或对照苗）的状态下进行。疫苗人体临床试验国家有严格的管理办法，包括《药物临床试验质量管理规范》《疫苗临床试验质量管理指导原则》《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》《药品不良反应报告和监测管理办法》《疫苗临床试验技术指导原则》《临床试验数据管理工作技术指南》等等。I期临床一般几十人。鉴于I期临床主要考察安全性的重要性，国家有专门的《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》。从人员到现场以及监管都有严格的SOP要求。I期临床安全性良好，上报国家食药监总局备案方可进行II期临床试验。
II期临床试验主要考察疫苗的剂量探索，以及初步的有效性评价和进一步扩大人群后的安全性。一般受试者为几百人到上千人。II期达到预期目的，上报国家食药监总局备案方可进行III期临床试验。
Ⅲ期临床试验为全面评价疫苗的保护效果和安全性，受试者一般为数千人到几万人不等。该期是疫苗获得注册批准的基础。III期临床试验结束，获得预期临床保护效果，安全性良好，企业方可将临床资料递交国家局药审中心申报注册生产批件。
　　
　　全部临床试验时间一般至少3-6年，甚至长达十几年不等。每一期临床试验都可能因安全性等出问题而叫停，甚至被“毙掉”。

　　申报生产的申报资料同样是几十套不等，过程中同样要经过药审中心不同领域专家的审评，一般需要企业反复按照要求补充完善修订申报资料。资料符合要求，国家食药监总局发给企业生产现场、GMP、注册现场三合一检查通知，企业要在180天内准备好符合GMP要求的生产车间，并在车间内进行三批生产车间系统验证，三批疫苗一致性系统验证以及三批中检院送检样品验证，验证均为生产全过程的系统性动态验证，从投料开始到原液等中间产品，包括生产的各个环节一直到最终产品，随时抽样检定合格方可。最终拿到三批中检院合格样品质检报告。药审中心重新将全部申报生产的申报资料审核无误符合疫苗生产国家新版药典质量标准，国家食药监总局给企业核发生产批件、新药证书、GMP证书。这个过程一般需要2-5年。

　　企业拿到生产批件后，方可在GMP车间生产疫苗。疫苗上市后国家要求新药必须进行上市后大规模人群的IV期临床的观察，以考察疫苗在大面积人群的安全性和有效性进行综合评价。一般需要几万人。

　　2．严格受控的生产过程

　　按照国家法规要求，疫苗生产企业在GMP（即“药品生产质量管理规范”）指导下生产疫苗，国家食药监总局对疫苗生产进行最为严格的监管，实施批签发放行制度。

　　什么是GMP？简言之，疫苗生产企业必须在合格供应商处采购原材料，必须使用验证合格的厂房设施设备，必须保证工作人员持续培训考核，必须遵循药监部门批准的工艺生产，必须做好各环节产成品的检定放行并按要求存储。如疫苗生产的配制、过滤、转运、灌装等过程生产环境洁净级别须在B级背景下的A级（ISO 4 .8）操作，A级的洁净级别是什么意思呢？不允许检出细菌！每立方米空气中的≥0.5μm的尘埃粒子不能超过20个！这是一个相当严苛的标准，而且有环境监测在线监测报警设施，确保随时监控。
　　
　　所有这些环节，还必须做到事无巨细真实完整的记录，这样才能保证生产出的每一支疫苗都是合格的产品。当前疫苗生产企业遵循的2010年修订版GMP可谓欧盟GMP“汉化版”，和国际接轨。为通过2010年版GMP认证，各企业投入巨大，如国药中生整体投资近100个亿用于硬件升级和管理提升。除极个别疫苗，国药中生各在产疫苗已全部取得2010版GMP证书，所属成都公司乙脑减毒活疫苗还于2013年10月9日通过了WHO（世界卫生组织）预认证，成为我国首个通过预认证的疫苗，进入联合国采购清单，出口数个国家。
　　
　　那什么是批签发管理制度？我国的疫苗实行批签发制度，中国食品药品检定研究院及各省级检定研究院对上市或进口疫苗进行强制性检验、审核，检验不合格或者审核不被批准者不得上市或者进口。

　　批签发制度是国际上对生物制品管理的通行做法，是WHO要求各国政府对疫苗实行监管的职能之一。我国自2001年开始试行生物制品批签发管理，2006年1月起对所有预防用的上市疫苗全部实行批签发管理。对疫苗的安全性、有效性指标进行检测。2013年1月1日，世界卫生组织正式批准中国食品药品检定研究院生物制品检定所为WHO生物制品标准化和评价合作中心，标志着我国在生物制品领域的检验、科研能力达到国际一流水平，也就意味着，公众使用的生物制品质量是与国际接轨的。

　　疫苗品种较多，工艺路线复杂，通常主要的生产流程如下：细菌或病毒种子复苏-发酵培养-纯化-分装（冻干）-包装-自检-批签发。国产绝大部分疫苗生产工艺与国外进口疫苗基本一致。麻腮风系列疫苗、卡介苗、乙脑疫苗、黄热疫苗，百白破类疫苗、流脑疫苗等均由国产疫苗承担免疫规划任务，实践证明了它们发挥的巨大作用。同时，在确保每年几亿剂次疫苗的供应的情况下，疫苗企业也一直在进行工艺改进工作，如：转瓶培养向细胞工厂、生物反应器培养转变，以减少污染提高均质性；去除抗生素、硫柳汞、明胶保护剂，以减少外来过敏原等等。

　　可以说，国产疫苗的研发、制造、检定、放行是遵循国际标准要求的， WHO近期在回应“山东疫苗案”的声明中对中国疫苗的质量和作出的巨大贡献给予了肯定：“世卫组织了解到中国扩大免疫规划使用的疫苗是安全有效的，且通过接种疫苗已经消灭了脊髓灰质炎和新生儿破伤风，并使中国的疫苗可预防疾病处于较低的水平。世卫组织鼓励中国的父母继续通过常规的预防接种来保护儿童免受疫苗可预防疾病的伤害。”

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